离攻克癌症更近一步！Nature新研究发现癌细胞「生死开关」，可操控癌细胞“自杀”

据世界卫生组织2022年官网发布的数据，癌症是全世界一个主要死因，2020年导致近1000万人死亡[1]。就2020年的癌症新病例而言，常见的癌症有：乳腺癌（226万例）、肺癌（221万例）、结肠和直肠癌（193万例）、前列腺癌（141万例）、皮肤癌（120万例）、胃癌（109万例）。

2020年常见的癌症死因有：

肺癌（180万例）、结肠和直肠癌（91.6万例）、肝癌（83万例）、胃癌（76.9万例）以及乳腺癌（68.5万例）。此外，每年约有近40万名儿童罹患癌症。

很多人都对为何会得癌症什么不解？尤其是儿童，为何这么小的孩子竟然会得癌症呢？还有很多人想知道癌症会被攻克吗？新研究有何进展呢？

01为何会得癌症？

癌症来源于正常细胞转变为肿瘤细胞的多阶段过程，通常从癌前病变发展到恶性肿瘤。这些变化是一个人的遗传因素跟三种外部因素相互作用的结果。

世界卫生组织通过其国际癌症研究机构对致癌因素进行分类，其中外部因素包括：

1.物理致癌物，例如紫外线和电离辐射；

2.化学致癌物，例如石棉、烟草烟雾成分、酒精、黄曲霉毒素（一种食物污染物）和砷（一种饮水污染物）；

3.生物致癌物，例如某些病毒、细菌或寄生虫引起的感染。

癌症发病率随着年龄的增长而急剧上升，世卫组织对此分析认为，这很可能是因为特定癌症的风险随着年龄增长而增加。

随着年龄的增长，整体风险不断积累，而同时细胞修复机制的有效性则呈下降趋势。儿童癌症跟成人癌症不同，绝大多数儿童癌症都没有已知原因。许多研究都试图查明儿童癌症的原因，但很少有儿童癌症是因环境或生活方式因素所引起的。

目前的数据表明，有近10%的癌症患儿是由于遗传因素而具有易感性。

此外，一些慢性感染，如艾滋病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和疟疾，是儿童癌症的危险因素。

02Nature新研究可让癌细胞“自杀”

近日，《Nature》上发表的一项新研究，找到了让癌细胞自杀的新型治癌方法，使攻克癌细胞的探索更近一步。其基本原理是癌细胞自身会产生毒性代谢产物（该研究中毒性产物是UDPGA），同时会降解这种毒性产物，如果破坏其毒性产物的降解，可使其在癌细胞内大量累积，从而使癌细胞被自己“毒死”。这种新型治癌思路，可以精 准、高 效地杀死癌细胞，而不影响无关的健康细胞。对此，确定对癌细胞存活必需但在正常细胞中可有可无的代谢步骤是一个挑战。研究者首先利用DEPMAP数据库筛选，找到了一个特殊的酶代谢通路，其中位于上游的UGDH基因与下游的UXS1酶的表达量密切相关。UXS1酶的主要作用是分解UGDH产生的中间产物UDPGA。UXS1是一类高尔基体酶，它能将糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）转变成UDP-木糖。UXS1不仅能降低UDPGA的水平，还能形成负反馈，减少上游UGDH的表达。

那么阻断UXS1表达会产生什么结果呢？

一是导致中间产物UDPGA累及，二是减少终产物UDP-木糖。研究者首先抑制了上游基因UGDH的表达，这样导致该通路下游的UDP-木糖丢失，但生存情况未改变。这说明，UDP-木糖的丢失不影响癌细胞的生存。之后，研究者将UXS1酶敲除，这就导致UDPGA的积累，此时，癌细胞开始逐渐死亡。这说明，UDPGA的累积是有严重毒性的，可直接杀死癌细胞。看到这，可能有人会担心，敲除UXS1是否会对正常细胞产生不利影响呢？

UGDH在肺癌、乳腺癌等多种癌症类型中表达较高，但在正常组织中表达较低。因此，UXS1的靶向治疗对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞无害。总的来说，虽然癌症的发病和死亡情况不容乐观，但越来越多的研究，正不断向攻克癌症的方向努力！

参考文献

[1]Cancer-World Health Organization

[2]Childhood Cancer-World Health Organization

[3]World Cancer Report-International Agency for Research on Cancer

[4]Doshi M B, Lee N, Tseyang T, et al. Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells[J]. Nature, 2023: 1-8.