攻克实体瘤，CAR-T疗法还需要克服哪些挑战？
来源：医生在线
时间：2021/05/26 17:35
阅读：261
分享
CAR-T细胞疗法是近年来癌症治疗领域的重大突破之一。迄今为止，美国FDA已经批准了5款CAR-T疗法，用于治疗多种类型的血液癌症。然而，在治疗实体瘤方面，目前仍然没有任何获批的CAR-T疗法。那么，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面遇到了哪些和治疗血液癌症时不同的挑战？科学家们又在采用哪些策略来攻克这些挑战。
选择CAR-T细胞疗法合适的靶标
对于CAR-T疗法来说，合适的靶标是决定它们的疗效和安全性的主要原因。因为CAR-T细胞表面表达的嵌合抗原受体（CAR）会将细胞引导到表达靶标抗原的细胞，如果这些靶标表达在健康组织上，那么CAR-T疗法即使与正确的靶标结合，也可能因为杀伤健康细胞而产生强烈的毒副作用。
目前治疗血液癌症的获批CAR-T疗法都是在靶向B淋巴细胞上的特异性抗原（例如CD19和B细胞成熟抗原），而这些疗法的一个常见副作用是导致健康B细胞的清除，这是这些CAR-T疗法的已知副作用之一，不过它们仍然具有可以接受的安全性。
而在治疗实体瘤方面，找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性靶标十分困难。NatureReviewsDrugDiscovery的综述文章中指出，靶向多个不同靶标的CAR-T疗法在临床试验中出现过严重的毒副作用。
因此，在治疗实体瘤时，选择一个更具有特异性的靶点至关重要。目前在治疗实体瘤方面，在研细胞疗法靶向的“热门”靶标包括HER2、EGFR、间皮素（mesothelin）、NY-ESO-1、PSMA等等。其中NY-ESO-1属于癌症睾丸抗原（CTA），它通常只在睾丸或卵巢组织中表达，然而在多种癌症中，这种抗原会重新开始表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。
除了寻找特异性强的靶标以外，提高CAR-T疗法特异性的另一个方法是对CAR-T细胞表达的受体进行改造，从而增强它们识别肿瘤细胞的能力。例如，近日登上ScienceTranslationalMedicine封面的一项研究中。美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员设计了一种“智能”的CAR-T细胞。利用称为synNotch的基因表达调控系统，先引导CAR-T细胞识别在部分癌细胞中高度特异性表达的EGFRvIII，然后激发识别EphA2或IL13Rα2的CAR的表达。这两种蛋白在所有癌细胞中都表达，从而可以指挥T细胞消灭所有的癌细胞。虽然EphA2或IL13Rα2也在部分健康细胞中表达，但是由于在synNotch系统的调节下，识别它们的CAR只会在迁移到肿瘤中的T细胞上表达，因此健康细胞不会受到这些CAR-T细胞的攻击。
这个设计同时可能解决CAR-T治疗实体瘤时的另一个挑战，那就是实体瘤由于它的异质性，并不是所有细胞都会表达CAR-T疗法靶向的靶标。这一synNotch系统产生的作用被称为“旁观者效应”（bystandereffect）。它的意思是让CAR-T细胞在特异性地到达肿瘤后，能够杀伤周围不表达特异性靶标的肿瘤细胞，从而增强杀伤效果。在小鼠模型中，利用synNotch系统设计的“智能”CAR-T疗法也确实显示出了更好的效果。
除了synNotch系统以外，科学家们还设计了多种其它的“分子开关”，它们的作用包括让CAR-T细胞能够识别多种不同的抗原；在识别健康细胞表达的抗原后失活；或者可以通过药物调控CAR-T细胞的活性。这些对CAR-T细胞的改造都有助于提高它们治疗实体瘤时的特异性并降低毒副作用。
对于CAR-T疗法来说，合适的靶标是决定它们的疗效和安全性的主要原因。因为CAR-T细胞表面表达的嵌合抗原受体（CAR）会将细胞引导到表达靶标抗原的细胞，如果这些靶标表达在健康组织上，那么CAR-T疗法即使与正确的靶标结合，也可能因为杀伤健康细胞而产生强烈的毒副作用。
目前治疗血液癌症的获批CAR-T疗法都是在靶向B淋巴细胞上的特异性抗原（例如CD19和B细胞成熟抗原），而这些疗法的一个常见副作用是导致健康B细胞的清除，这是这些CAR-T疗法的已知副作用之一，不过它们仍然具有可以接受的安全性。
而在治疗实体瘤方面，找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性靶标十分困难。NatureReviewsDrugDiscovery的综述文章中指出，靶向多个不同靶标的CAR-T疗法在临床试验中出现过严重的毒副作用。
因此，在治疗实体瘤时，选择一个更具有特异性的靶点至关重要。目前在治疗实体瘤方面，在研细胞疗法靶向的“热门”靶标包括HER2、EGFR、间皮素（mesothelin）、NY-ESO-1、PSMA等等。其中NY-ESO-1属于癌症睾丸抗原（CTA），它通常只在睾丸或卵巢组织中表达，然而在多种癌症中，这种抗原会重新开始表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。
除了寻找特异性强的靶标以外，提高CAR-T疗法特异性的另一个方法是对CAR-T细胞表达的受体进行改造，从而增强它们识别肿瘤细胞的能力。例如，近日登上ScienceTranslationalMedicine封面的一项研究中。美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员设计了一种“智能”的CAR-T细胞。利用称为synNotch的基因表达调控系统，先引导CAR-T细胞识别在部分癌细胞中高度特异性表达的EGFRvIII，然后激发识别EphA2或IL13Rα2的CAR的表达。这两种蛋白在所有癌细胞中都表达，从而可以指挥T细胞消灭所有的癌细胞。虽然EphA2或IL13Rα2也在部分健康细胞中表达，但是由于在synNotch系统的调节下，识别它们的CAR只会在迁移到肿瘤中的T细胞上表达，因此健康细胞不会受到这些CAR-T细胞的攻击。
这个设计同时可能解决CAR-T治疗实体瘤时的另一个挑战，那就是实体瘤由于它的异质性，并不是所有细胞都会表达CAR-T疗法靶向的靶标。这一synNotch系统产生的作用被称为“旁观者效应”（bystandereffect）。它的意思是让CAR-T细胞在特异性地到达肿瘤后，能够杀伤周围不表达特异性靶标的肿瘤细胞，从而增强杀伤效果。在小鼠模型中，利用synNotch系统设计的“智能”CAR-T疗法也确实显示出了更好的效果。
除了synNotch系统以外，科学家们还设计了多种其它的“分子开关”，它们的作用包括让CAR-T细胞能够识别多种不同的抗原；在识别健康细胞表达的抗原后失活；或者可以通过药物调控CAR-T细胞的活性。这些对CAR-T细胞的改造都有助于提高它们治疗实体瘤时的特异性并降低毒副作用。
荐 相关文章
AOH1996真的那么神奇吗？
在临床前研究中，AOH1996展现出对多种癌细胞的良好治疗效果，其中包括乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌等。此外，AOH1996的作用还让癌细胞更容易受到某些化疗药物的杀伤，如顺铂，这也为联合治疗和新化疗药物的开发提供了新的可能性。[详细]
新技术帮助提高质子治疗
然而，粒子加速器产生的质子束流能量较高，在用于人体之前需要降能，然后通过狭缝装置的筛选，只有很少一部分质子能得到利用。瑞士谢乐研究所团队在英国《自然·物理学》杂志上发表论文说，他们用特殊的“楔子”取代狭缝装置，调整质子束流的性质，使更多质子可得到利用。[详细]
胰腺癌晚期还能活多久？
胰腺癌是指发生在胰腺的恶性肿瘤，因为隐匿性强，初期发病时并无明显症状，很容易被忽视。且胰腺癌的病情发展速度快，当患者感觉到明显症状时，如腹痛、黄疸、恶心呕吐等，一般已经处于中晚期。一般情况下，胰腺癌晚期患者能活3-6个月左右。[详细]
儿童肿瘤质子治疗部分可免费
由于儿童肿瘤的治疗费用巨大，给许多家庭带来了经济压力和精神压力，导致许多儿童肿瘤患者得不到更好的治疗。为弘扬红十字精神，传承中华民族传统美德，聚力解决群众健康急难愁盼问题，推进医疗健康服务高品质民生建设，体现全社会对儿童肿瘤患者的关爱，使更多的儿童肿瘤患者接受高科技质子治疗，推进对儿童实体肿瘤的研究和治疗，淄博市红十字会、淄博万杰肿瘤医院联合组织实施儿童肿瘤救助项目,对符合条件的儿童肿瘤患者实施免费质子治疗。[详细]
基于紧凑型超导回旋加速器的质子治疗系统闪亮国际
“基于紧凑型超导回旋加速器的质子治疗系统”专利的创新点在于优化系统布局、采用超导技术等，突破多项技术瓶颈，与现有技术相比，具有治疗效果更好、副作用更小、性能更稳定、成本更低、占地空间更小等显著特点，能够有效提高癌症患者生活质量。[详细]
新发现：补充叶酸过量也不好
研究结果发现，与摄入正常水平叶酸相比，亲代叶酸摄入不足，子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)翻倍;亲代叶酸摄入过量，子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)增加80%。[详细]
乳腺癌的靶向治疗
乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤，其中HER-2阳性的乳腺癌占1/4左右，往往以复发率高、预后差而著称。目前，针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗，国内主要药物是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、T-DM1、拉帕替尼等。[详细]
质子治疗改写腺癌无法放疗的情况
恶性肿瘤中多的是上皮性恶性肿瘤中的鳞状细胞癌，多发于口腔、咽喉、食管、肺、宫颈等部位，转移时主要经淋巴管扩散。上皮性恶性肿瘤中，还有在产生分泌物的腺体组织上发生的“腺癌”，多发于消化道、肺、子宫体、乳房、前列腺、胰腺等部位，转移时主要经血管扩散。[详细]
质子治疗肺癌的效果好吗？
和其他类型的实体瘤相比较，肺癌的治疗难度较大，总体预后也较差。我国的肺癌患者数量较多，但针对肺癌的治疗却较为局限，当前常用的手术、放化疗，都难以产生较满意的疗效。放射治疗常用于无法手术或拒绝手术的早期患者。局部晚期肺癌，放射治疗与化疗同时或相继进行，作为不可切除肺癌患者的重要治疗方式。[详细]
广谱抗癌药对癌症都有效吗
该药本质上其实是一种靶向药，只要在含有NTRK交融基因的实体瘤中才会有良好的效果和安全性。而NTRK交融基因在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见肿瘤中的发生频率很低，通常远低于5%；只要在先天分婴儿纤维肉瘤、先天分中胚层肾癌、排泄型乳腺癌等一些罕见的肿瘤中发生的频率才较高。[详细]
手机端查看更多优质内容
在线预约
绿色快速预约通道
阅读排行
