关于晚期结直肠癌抗HER2的治疗
来源：医生在线
时间：2021/06/01 15:49
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既往多项研究发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。因此探索HER2阳性结直肠癌准确治疗策略是改善患者预后的重要方向。
早Bertotti等研究发现HER2阳性结直肠癌PDX模型对西妥昔单抗和帕托珠单抗单药耐药，但拉帕替尼联合西妥昔单抗或帕妥珠单抗能够长期抑制肿瘤生长。基于上述结果开展的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS21周。类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS5.3月（95%CI2.7-6.1月）。虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。
近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。
靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS8201）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC3+或IHC2+/ISH扩增，队列B为IHC2+/ISH无扩增，队列C为IHC1+，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。
除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多关注。2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究是一个多中心、单臂二期临床研究，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，截至数据公布时，22例患者客观有效率为55%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了6.2个月和17.3个月。
近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。
靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS8201）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC3+或IHC2+/ISH扩增，队列B为IHC2+/ISH无扩增，队列C为IHC1+，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。
除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多关注。2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究是一个多中心、单臂二期临床研究，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，截至数据公布时，22例患者客观有效率为55%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了6.2个月和17.3个月。
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