给CAR-T细胞做“减法”就能显著提高抗癌活性
来源：医生在线
时间：2021/04/30 11:43
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表达嵌合抗原受体（CAR,chimericantigenreceptor）的T细胞（CAR-T疗法）是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，在治疗血液癌症方面取得了卓越疗效。CAR就像是给T细胞配备上“GPS导航系统”，使得T细胞可以快速定位善于伪装的肿瘤细胞，从而找到并杀死它们。
近日《自然-医学》发表了一项研究，美国宾夕法尼亚大学医学院（PennMedicine）的研究人员发现，在给T细胞配备CAR时，对结构做出细微的“精简”可以更好地刺激T细胞，临床前研究中显示能够大幅提高治疗效果。
1.CAR-T疗法——CD19抗原靶点
CD19是B细胞独有的靶点，由宾夕法尼亚大学医学院与诺华（Novartis）合作开发的靶向CD19抗原的Kymriah，成为获得美国FDA批准的CAR-T疗法，用于治疗患有复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL,acutelymphoblasticleukemia）的儿童和青年患者。
然而，长期随访显示，病情缓解的患者中有一部分复发，可能肿瘤细胞已经丢失了CD19抗原，从而逃过CD19CAR-T疗法的追踪与攻击。
2.新一代CAR-T疗法——CD22抗原靶点
研究人员针对病情复发的患者研发了第二种方法：靶向CD22抗原的CAR-T疗法。CD22也是B细胞表面表达很高的靶点。然而两项初步临床研究却显示，其总体临床反应比预期低得多。相比之下，美国癌症研究所（NCI,NationalCancerInstitute）进行的类似试验却取得了积极结果。使用同样的靶点为什么结果大相径庭呢？
研究小组回过头去分析了CAR的结构，发现两种CAR之间的区别是连接两个抗体单链可变区片段的连接子（linker）的长度。NCI的CAR中连接子的长度为5个氨基酸（下图中绿色部分），而宾夕法尼亚大学团队使用的连接子的长度为20个氨基酸（下图中的蓝色部分）。那么这15个氨基酸的区别是不是导致疗法差异的关键。
3.少即是多，更短的CAR结构
基于这一发现，接下来研究团队与诺华合作，构建了一种新的靶向CD22的CAR-T细胞，它具有更短的连接子。将新CAR-T细胞与之前构建的CAR-T细胞进行的比较实验结果表明，具有较短连接子的CAR-T细胞不需要与抗原结合就能够刺激T细胞。
“这一发现彻底颠覆了当前的理论。”共同通讯作者SaarI.Gill教授表示。通常这可能导致T细胞的过早衰竭，但是在携带4-1BB共刺激域的CAR-T细胞中，这种预先刺激反而提高了细胞对B细胞的杀伤能力和抗肿瘤活性。
共同通讯作者MarcoRuella教授指出：“一些氨基酸的微小差异会给患者带来巨大的影响。当我们将连接子缩短15个氨基酸时，两个抗体可变区片段更轻易地粘在一起，预先刺激了CAR-T细胞。”
研究团队正针对患有难治性/复发性ALL的成人和儿童患者进行一项新的临床试验，以研究短连接子CAR-T细胞的临床效果。同时，分析连接子长度对其它CAR-T细胞重要性的研究也在进行中。
即使是简单的分子变化，也可能会对合成的CAR-T细胞功能产生巨大影响。令人兴奋的是，这些数据揭示了一条之前从未发现的、能够有序改善CAR-T疗法的途径。
1.CAR-T疗法——CD19抗原靶点
CD19是B细胞独有的靶点，由宾夕法尼亚大学医学院与诺华（Novartis）合作开发的靶向CD19抗原的Kymriah，成为获得美国FDA批准的CAR-T疗法，用于治疗患有复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL,acutelymphoblasticleukemia）的儿童和青年患者。
然而，长期随访显示，病情缓解的患者中有一部分复发，可能肿瘤细胞已经丢失了CD19抗原，从而逃过CD19CAR-T疗法的追踪与攻击。
2.新一代CAR-T疗法——CD22抗原靶点
研究人员针对病情复发的患者研发了第二种方法：靶向CD22抗原的CAR-T疗法。CD22也是B细胞表面表达很高的靶点。然而两项初步临床研究却显示，其总体临床反应比预期低得多。相比之下，美国癌症研究所（NCI,NationalCancerInstitute）进行的类似试验却取得了积极结果。使用同样的靶点为什么结果大相径庭呢？
研究小组回过头去分析了CAR的结构，发现两种CAR之间的区别是连接两个抗体单链可变区片段的连接子（linker）的长度。NCI的CAR中连接子的长度为5个氨基酸（下图中绿色部分），而宾夕法尼亚大学团队使用的连接子的长度为20个氨基酸（下图中的蓝色部分）。那么这15个氨基酸的区别是不是导致疗法差异的关键。
3.少即是多，更短的CAR结构
基于这一发现，接下来研究团队与诺华合作，构建了一种新的靶向CD22的CAR-T细胞，它具有更短的连接子。将新CAR-T细胞与之前构建的CAR-T细胞进行的比较实验结果表明，具有较短连接子的CAR-T细胞不需要与抗原结合就能够刺激T细胞。
“这一发现彻底颠覆了当前的理论。”共同通讯作者SaarI.Gill教授表示。通常这可能导致T细胞的过早衰竭，但是在携带4-1BB共刺激域的CAR-T细胞中，这种预先刺激反而提高了细胞对B细胞的杀伤能力和抗肿瘤活性。
共同通讯作者MarcoRuella教授指出：“一些氨基酸的微小差异会给患者带来巨大的影响。当我们将连接子缩短15个氨基酸时，两个抗体可变区片段更轻易地粘在一起，预先刺激了CAR-T细胞。”
研究团队正针对患有难治性/复发性ALL的成人和儿童患者进行一项新的临床试验，以研究短连接子CAR-T细胞的临床效果。同时，分析连接子长度对其它CAR-T细胞重要性的研究也在进行中。
即使是简单的分子变化，也可能会对合成的CAR-T细胞功能产生巨大影响。令人兴奋的是，这些数据揭示了一条之前从未发现的、能够有序改善CAR-T疗法的途径。
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