mRNA纳米药物联合PD-1，显著提高癌症治疗效果
来源：医生在线
时间：2021/06/28 16:22
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2011年3月25日，美国FDA批准了第 一个免疫检查点阻断药物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治疗晚期黑色素瘤。此后，越来越多的免疫检查点抑制剂获批上市，在多种癌症治疗中显示出良好效果。然而，只有30%左右的癌症患者能够受益于免疫检查点阻断疗法，其他患者对免疫检查点阻断疗法反应较差。
PTEN基因是经典的肿瘤抑制基因，其突变存在于许多种癌症中。近年来的临床研究表明，PTEN直接参与了肿瘤免疫调节。然而，目前尚不清楚功能性PTEN的恢复能否调节免疫抑制肿瘤微环境（TME），提高肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。
该研究结合了mRNA和纳米技术，构建了负载编码PTEN蛋白的mRNA纳米药物。该纳米药物可以***的将外源PTENmRNA递送至肿瘤部位并成功恢复PTEN的抑癌功能，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。
该mRNA纳米药物在不同的肿瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型）中均表现出优异的治疗效果和较好的安全性，PTENmRNA纳米药物成功的修复肿瘤缺失或突变的PTEN蛋白功能并实现逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高肿瘤细胞对PD-1单抗响应，提高抗肿瘤免疫治疗效果。
这项研究表明，mRNA纳米药物修复抑癌基因，可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性，为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。
信使RNA（mRNA）在生物医学领域显示出了强大的应用前景，如蛋白质替代、基因编辑和疫苗开发。与质粒DNA不同，mRNA不需要核包膜进入有效转染，因此整合到宿主基因组的几率可忽略不计。与DNA治疗相比，mRNA还提供了更一致和更可预测的蛋白质表达动力学。
实验结果显示，纳米颗粒能够保护mRNA免受核糖核酸酶的降解，有效地将mRNA导入肿瘤细胞的细胞质中，进而恢复PTEN的表达。
接下来，研究团队进一步探讨了PTEN恢复是否能体内抗肿瘤免疫反应。他们构建了黑色素瘤小鼠模型，对其进行mPTEN@NPs治疗以评估抗肿瘤免疫应答。他们发现PTEN能够通过mPTEN@NPs有效诱导体内自噬和损伤相关分子模式的释放，触发抗肿瘤免疫，逆转免疫抑制性肿瘤微环境。
以上结果表明，mPTEN@NPs不仅能有效地触发抗肿瘤免疫反应，而且能提高抗PD-1单抗治疗PTEN突变肿瘤的效果。
，研究团队进一步评估了这种联合治疗策略对前列腺癌的治疗，前列腺癌通常对免疫检查点阻断疗法反应较差，或具有内在抗性。研究团队构建了原位前列腺癌小鼠模型，进行了三个周期的mPTEN@NPs与抗PD-1单抗联合治疗。实验结果表明，mPTEN@NPs显著促进了肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），诱导了免疫记忆，恢复了肿瘤对抗PD-1单抗的敏感性。
总的来说，该研究开发了一个聚合物纳米颗粒平台，用于将PTENmRNA递送到肿瘤细胞。mPTEN@NPs通过诱导自噬和释放，成功触发抗肿瘤免疫反应。此外，PTEN再减少了免疫抑制性肿瘤环境，提高了PTEN缺失或突变肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性。
该研究提示了mRNA纳米药物联合免疫检查点抑制剂能够抗肿瘤免疫反应，还能提高肿瘤对免疫检查点阻断疗法的反应，具有强大的应用前景。
该研究结合了mRNA和纳米技术，构建了负载编码PTEN蛋白的mRNA纳米药物。该纳米药物可以***的将外源PTENmRNA递送至肿瘤部位并成功恢复PTEN的抑癌功能，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。
该mRNA纳米药物在不同的肿瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型）中均表现出优异的治疗效果和较好的安全性，PTENmRNA纳米药物成功的修复肿瘤缺失或突变的PTEN蛋白功能并实现逆转肿瘤免疫抑制微环境，提高肿瘤细胞对PD-1单抗响应，提高抗肿瘤免疫治疗效果。
这项研究表明，mRNA纳米药物修复抑癌基因，可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性，为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。
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接下来，研究团队进一步探讨了PTEN恢复是否能体内抗肿瘤免疫反应。他们构建了黑色素瘤小鼠模型，对其进行mPTEN@NPs治疗以评估抗肿瘤免疫应答。他们发现PTEN能够通过mPTEN@NPs有效诱导体内自噬和损伤相关分子模式的释放，触发抗肿瘤免疫，逆转免疫抑制性肿瘤微环境。
以上结果表明，mPTEN@NPs不仅能有效地触发抗肿瘤免疫反应，而且能提高抗PD-1单抗治疗PTEN突变肿瘤的效果。
，研究团队进一步评估了这种联合治疗策略对前列腺癌的治疗，前列腺癌通常对免疫检查点阻断疗法反应较差，或具有内在抗性。研究团队构建了原位前列腺癌小鼠模型，进行了三个周期的mPTEN@NPs与抗PD-1单抗联合治疗。实验结果表明，mPTEN@NPs显著促进了肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），诱导了免疫记忆，恢复了肿瘤对抗PD-1单抗的敏感性。
总的来说，该研究开发了一个聚合物纳米颗粒平台，用于将PTENmRNA递送到肿瘤细胞。mPTEN@NPs通过诱导自噬和释放，成功触发抗肿瘤免疫反应。此外，PTEN再减少了免疫抑制性肿瘤环境，提高了PTEN缺失或突变肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性。
该研究提示了mRNA纳米药物联合免疫检查点抑制剂能够抗肿瘤免疫反应，还能提高肿瘤对免疫检查点阻断疗法的反应，具有强大的应用前景。
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