替尼泊苷动脉灌注治脑胶质瘤

　　【关键词】  脑胶质瘤；脑动脉灌注；替尼泊苷；司莫司汀

　　脑胶质瘤由于其多呈浸润性生长，手术切除难以治疗。近年来，经颈内动脉灌注，开放血脑屏障化疗恶性胶质瘤，可以使化疗药物很大量的进入肿瘤内，达到较好的治疗效果，被认为是安全、有效的化学治疗恶性胶质瘤的方法，已成为恶性脑瘤综合治疗的一个重要手段。替尼泊苷及司莫司汀均为抗肿瘤药物，研究表明，替尼泊苷易于通过血脑屏障，其在体内外极强的杀伤脑瘤细胞的作用，而对正常组织毒副反应很小，对脑肿瘤的治疗极为有利；司莫司汀可杀灭增殖抑制的瘤细胞，多用于脑瘤化疗，两种药物联合应用，可增强对肿瘤细胞的毒理作用。本研究采用替尼泊苷超选择动脉灌注联合口服司莫司汀治疗脑胶质瘤取得较好的疗效。

　　1  材料与方法

　　1.1  一般资料  脑胶质瘤患者16例，男11例，女5例，年龄46-61岁（平均52岁）。肿瘤部位均位于额颞叶中动脉供血区。所有患者均行开颅肿瘤切除手术，大部分切除13例，部分切除3例。病理分类：星形细胞瘤Ⅱ-Ⅲ级12例，Ⅲ-Ⅳ级3例，少突胶质细胞瘤1例。

　　1.2  方法  动脉化疗药物采用替尼泊苷，时间为手术切除后3-4 w，每次化疗前均行常规生化检查，碘过敏试验，头部CT或MRI检查。局麻下采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉，将6F导引导管置入患侧颈内动脉，行数字减影脑血管造影，明确肿瘤血供情况，以便决定是否行供血动脉插管灌注化疗或行肿瘤所在区域的脑动脉灌注化疗，正式化疗前经导引导管给予20%甘露醇125 ml或提前30 min静脉给予20%甘露醇250 ml，开放血脑屏障，使肿瘤及瘤周组织中的药物浓度达到很高，经导引导管直视下将微导管置入大脑中动脉肿瘤供血动脉近端。动脉化疗前全身肝素化，经微导管灌注化疗药物，将替尼泊苷150 mg溶于10%葡萄糖250 ml溶液中，通过微量注射泵匀速(3 ml/min)灌注。在灌注过程中，密切观察意识及生命体征变化。术后用鱼精蛋白130 U/mg中和体内肝素。化疗后第2天和第3天分别给于司莫司汀100 mg口服，化疗每4-6 w一次，连续2次，化疗后4 w行头部CT或MRI，定期复查血常规及肝肾功能。

　　1.3  疗效判定  疗效评价标准按WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准进行疗效评定〔1〕：①完全缓解(CR)：肿瘤完全消失并维持4 w以上；②部分缓解(PR )：肿瘤很大径与很大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4 w以上，无新病灶出现；③无变化(NC)：两径乘积缩小50%以下，或增大在25%以内，持续4 w以上无新病灶出现。④恶化(PD)：肿瘤病灶内两径和乘积增大25%以上或出现新病灶。有效率= (显效+有效)/可作评估的病例总数。

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　　1.4  结果  本组患者首先化疗后随访6-36个月，治疗结束后每3个月进行CT或MRI扫描检查。CR2例；PR12例，其中8例肿瘤体积缩小＞75%，3例缩小50%-75%；NC 2例，其中1例缩小25%-49%，1例无变化；PD 1例。有效率为81.25%。

　　2  讨论
   
　　脑胶质瘤是中枢神经系统较常见的肿瘤，其生存期短，死亡率高，治疗困难。据1998年美国国家癌症研究所(NCI)公布的18年来恶性胶质瘤监测流行病学调查显示，星形细胞瘤的2年生存率为46%，5年生存率为34%，而多形性胶质母细胞瘤的2年和5年平均生存率分别为6%和1%。目前手术切除仍为脑胶质瘤的主要治疗方法，但由于肿瘤呈浸润性生长，与正常的脑组织分界不清，手术很难彻底切除，特别是位于重要功能区的肿瘤，很多只能部分切除，术后常常复发。因此，术中对肿瘤残腔进行化疗，使化疗药物较长时间持续作用于残余肿瘤组织，可有效地杀灭残留的瘤细胞，且很大限度的减少了化疗的全身不良反应，故术后化疗是延长病人生存期，提高生活质量的重要措施。而超选择性动脉化疗因其总药量相对少，肿瘤局部药物浓度高，疗效显著，全身反应及副作用小等优点，可显著延长生命，延缓复发〔1-3〕，越来越受到重视。1952年French 首先开展颈内动脉灌注治疗脑肿瘤的基础研究，Levin 应用14C标记追踪化疗药物，发现采用颈内动脉灌注治疗脑组织中药物浓度是采用静脉给药方式的2.8倍。由于肿瘤一般是相对地由单支动脉供血，当灌注时肿瘤区的药物浓度高，可延长肿瘤细胞与药物的接触时间和增加了药物摄取量。颈内动脉灌注的药物应具备有脂溶性高、分子量小、非离子性、对脑组织毒性小且能透过血脑屏障的特点。
   
　　替尼泊苷是人工半合成鬼臼类衍生物，分子量小，高脂溶性，易透过血脑屏障。替尼泊苷是治疗中枢神经系统的前列药物，它能抑制S期细胞的胸腺嘧啶核苷合成，它能导致的核苷酸单链断裂数为依托泊甙(VP16213)的4-5倍。由于替尼泊苷也能抑制G2前期细胞，所以有丝分裂明显受阻。此外，它能有效地抑制粒线体的呼吸作用；还能与DNA拓扑异构酶Ⅱ作用，从而引起DNA交链和双链断裂。总之它是一种周期特异性药物，主要抑制DNA合成和有丝分裂，杀死肿瘤细胞，对颅内肿瘤有较好疗效，同时对正常脑组织毒性又低，近年来已成为脑胶质瘤化疗的优选药物。替尼泊苷肿瘤供血动脉灌注化疗具有安全、不良反应轻、患者痛苦少的优点，由于动脉化疗时药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，因此大大减少了药物对全身系统的毒副作用，病灶区的有效浓度明显高于非肿瘤区。虽然立体定向技术和介入化疗操作有一定难度，但疗效确切，部分患者可治好，大部分患者可明显延长生存期。
   
　　司莫司汀为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物，目前仍为治疗脑肿瘤的优选药物，能烷化DNA，阻止DNA修复，改变RNA结构，改变靶细胞的蛋白质和酶的结构和功能，作用于增殖细胞各期及非增殖细胞。司莫司汀分子量小，脂溶性大，易透过血脑屏障，脑脊液的药物水平为血浆的15%-30%，口服方便，将替尼泊苷和司莫司汀联合应用，可增加对肿瘤细胞的毒理作用，取得协同效果。张锡天报道〔4〕，胶质瘤术后静注VM26、100 mg/d，应用2 d，同时口服环已亚硝脲（CCNU）100 mg/d，应用2 d，有效率达63%。国内有学者应用替尼泊苷150 mg动脉灌注1 d，静脉滴注1 d，口服司莫司汀100 mg/d，连用2 d，作为胶质瘤术后化疗，有效率达到80.9%〔5〕。

　　【参考文献】
  　　1 Roo sen N，Kiw it J，Lins E，et al.A djuvant intraarterial chemo therapy w ith nimastine in the management of wo rldhealth o rganization grade gliomas of the brain〔J〕.Cancer，1989；64 (10)：198494.

　　2 Bamberg M，Budach V，Stuschke M，et al.Perliminary experimental results with the nitrosourea derivative ACNU in the treatment of malignant gliomas〔J〕.Radiother Oncol，1988；12：259.

　　3 Greenberg HS，Ensminger WD，Chandler WF，et al.Intraarterial BCNU chemotherapy for treatment of malignant gliomas of the central nervous system〔J〕.Neurosurg，1984；61：4239.

　　4 薛洪利，孔令权.动脉化疗后恶性胶质瘤病人长期生存分析〔J〕.中华神经外科杂志，2003；19（1）：634.

　　5 张锡天.神经外科基础与临床〔M〕.上海：百家出版社，1991：3345.