肺癌同血管内皮生长因子关系

　　血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的一种新的作用较强和特异的血管调节因子。VEGF（vascular  permeability  factor,VPF）又称血管通透因子，对血管内皮细胞的增殖、基膜水解和血管构建的作用较强，且特异性高，是诱导肿瘤血管形成作用较强和特异的调节因子。本文就血管内皮生长因子(VEGF)与肺癌的关系特做如下综述。

　　◆血管内皮生长因子(VEGF)在肺癌的生长、浸润、转移中的作用

　　肿瘤血管是肿瘤生长和浸润、转移的形态学基础，不仅向肿瘤组织提供丰富的营养，也向肿瘤宿主输出大量肿瘤细胞，导致肿瘤的扩散和转移。肺癌的形成是一个非常复杂的过程，大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增生阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段，它与某些基因的改变，细胞外基质及细胞液微环境的改变，多种细胞因子的正负调节如纤维母细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF）、血小板源性生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等，其中血管内皮生长因子(VEGF)被认为是促进血管形成的主要因素。它参与肺癌血管的再生，肿瘤的生长和转移。

　　血管内皮生长因子(VEGF)和受体结合后，通过发挥以下作用而促进肺癌的发生和发展：

　　◇直接刺激肺血管内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管的构建及生长。

　　加快基底膜降解，诱导内皮细胞成窝，促进内皮细胞移动，这不现有利于血管生成，还有利于癌细胞脱落进入肺血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤的浸润转移创造条件。

　　◇提高血管通透性。

　　血管内皮生长因子(VEGF)是已知较强的血管渗透剂，比组胺作用大5万倍，因此，血管内皮生长因子(VEGF)可刺激血浆蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为肿瘤基质和毛细血管形成的基础。

　　◇改变细胞外基质。

　　血管内皮生长因子(VEGF)可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物（PA）及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）以及诱导组织因子间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，从而改变细胞外基质，诱导血管形成。

　　◇诱发恶性胸水。

　　血管内皮生长因子(VEGF)与受体结合后通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖，同时增加血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液形成提供了合适的微环境。

　　◇肿瘤血管生成也有利于肿瘤细胞浸润淋巴管，促进肿瘤向淋巴结转移。

　　◇血管内皮生长因子(VEGF)尚可通过抑制肿瘤宿主的免疫系统促进肿瘤转移。

　　◆血管内皮生长因子(VEGF)在肺癌组织中的表达及其表达调控。

　　Trape等采用ELISA法定量研究，显示肺癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)水平显着高于良性疾病及健康人（P<0.001），以450ng/L为限，进而认为血清血管内皮生长因子(VEGF)水平对肺癌具有诊断价值，但与组织类型和临床分期无相关。

　　而Matsuyama等用相同方法研究，发现血清血管内皮生长因子(VEGF)水平随临床分期上升有很明显升高（P<0.0001），提示血清血管内皮生长因子(VEGF)水平可用于推测病情进展情况。肺癌患者呼吸道血管内皮生长因子(VEGF)含量变化关于这一方面的研究还较为有限。

　　Ohta等用ELISA定量研究支气管肺泡灌洗液（BALF）VEGF含量，发现肺癌患者病侧及健侧肺BALF的含量较良性肺疾病的含量高，单就健侧肺比较，肺癌较良性肺疾病的升高更为明显（P=0.047）。血浆血管内皮生长因子(VEGF)水平与性别、年龄、肿瘤所在部位、组织学类型无关。

　　有研究表明，肺癌组织中微血管密度25±5和VEGF阳性表达率51%明显高于正常肺组织中微血管密度14±7和VEGF阳性表达率17%（P<0.05）；肺鳞癌和腺癌中血管内皮生长因子(VEGF)的阳性表达率与微血管密度比较差异无显着性（P>0.05），高、中、低分化肺癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)的阳性表达率分别为13%、58%和82%，三者比较差异有显着性（P<0.05）。

　　Volm等研究发现，无论是在体外培养的肺癌细胞中，还是在肿瘤细胞接种无胸腺裸鼠形成荷瘤裸鼠动物模型的肿瘤细胞中，抑或是在人体肺癌组织中均有血管内皮生长因子(VEGF)的高表达。原位杂交显示VEGFmRNA主要分布在肿瘤细胞中，而肿瘤细胞外缺乏VEGFmRNA，这提示血管内皮生长因子(VEGF)是由肿瘤细胞产生的。免疫组化染色显示VEGF在肺癌细胞和癌旁的新生血管内皮上都有明显阳性，提示血管内皮生长因子(VEGF)是通过旁分泌机制促进血管生成的。血管内皮生长因子(VEGF)在肺癌的不同组织学类型中表达程度有明显差异，即腺癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)表达度比鳞癌组织显着增高，VEGF的表达与肺癌的淋巴结和远处转移有密切联系，血管内皮生长因子(VEGF)表达阳性者，淋巴结和远处转移明显增高。血管内皮生长因子(VEGF)的表达与肿瘤的分化程度亦密切相关，低分化者的表达明显高于高分化者。

　　多数研究显示血管内皮生长因子(VEGF)的表达与肺癌的预后有明显相关，高表达者预后较差。一般认为在肺癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达与性别、年龄及肿瘤分期无明显相关。V血管内皮生长因子(VEGF)抗体及血管内皮生长因子(VEGF)受体试验证明，血管内皮生长因子(VEGF)抗体可抑制肺癌的发展，阻断血管内皮生长因子(VEGF)受体的活性，可抑制肿瘤的血管形成和发展。

　　Brekken等用抗人特异性VEGF抗体（2C3）治疗裸鼠负荷肺癌，结果发现该抗体使裸鼠血管通透性下降，并剂量依赖性的抑制瘤体的生长。研究证明2C3选择性抑制VEGF结合VEGFR22（flk21），从而抑制肿瘤细胞的生长、存活和血管重建。

　　目前已构建多种血管内皮生长因子(VEGF)抗体并进入临床试验，如rhuMAb VEGF，在针对晚期肺癌的Ⅱ期临床试验中，联合化疗使病情进展减缓，生存期延长。与VEGFR相关的另一类药物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，能显着抑制血管内皮生长因子(VEGF)高表达肿瘤细胞株的生长，并阻断胸水的形成。

　　下一页：抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗肺癌研究进展

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　　◆抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗肺癌研究进展

　　血管内皮抑制素（endostatin）的体外实验证明，其对接种Lewis肺癌小鼠有明显的抑瘤作用。免疫组化表明内皮抑素能阻断血管生成，并通过抑制血管生成使肿瘤处于休眠状态，从而起到抗肿瘤作用。血管生成抑制剂有较好的特异性，剂量小，疗效高，不良反应少，不易发生耐药，目前已有近30种血管生成抑制剂分别进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验。

　　肿瘤生长与转移是一个依赖于血管生成的过程，肿瘤血管形成是由肿瘤细胞和肿瘤浸润炎症细胞如巨噬细胞或肥大细胞产生的促血管形成因子所介导的。血管内皮生长因子(VEGF)与其他生长因子不同，它的高亲和力受体主要局限于内皮细胞，这决定它与肿瘤血管生成有密切关系。抑制血管内皮生长因子(VEGF),减少血管生成，切断肿瘤血供是近年来治疗肺癌的研究热点。近5年来，随着基因转移技术的成熟，基因治疗被广泛应用于肿瘤治疗中。

　　目前抗肿瘤血管形成基因治疗主要是通过以下三个途径进行：

　　下调促血管形成因子的表达。

　　诱导抗血管形成因子的生长。

　　合成重组的可溶性受体，以竞争性抑制促血管形成因子与相应的血管内皮细胞受体结合。

　　近年来，以下一些试验表明，抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗肺癌研究已取得了令人鼓舞的结果。野生型P53基因是一种抑癌基因，具有调节细胞增殖周期和诱导细胞程序性死亡等抑癌功能，它的失活对肿瘤形成起重要作用。P53基因突变将激活血管内皮生长因子(VEGF)表达，增加新生血管数量，促进肿瘤生长。Oshika等采用单克隆抗体阻断血管内皮生长因子(VEGF)与VEGFR的结合，从而阻断了血管内皮生长因子(VEGF)导致的血管通透性的增加，并抑制肿瘤的生长。

　　这表明，VEGF抗体抑制肺癌生长和转移的作用不是直接抑制肿瘤细胞的生长，而是通过抑制肿瘤血管的形成来实现的。肿瘤血管形成被抑制后，肿瘤的营养来源和转移通道被阻断，可以到达治疗肿瘤的目的。反义RNA是一类很小的转录弥散物，能与特异mRNA顺序互补配对，从而阻断mRNA翻译成蛋白质。

　　Leung等将腺病毒介导的相关血管内皮生长因子(VEGF)反应mRNA导入肿瘤细胞，培养时血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少，将瘤细胞种植与裸鼠皮下，结果发现肿瘤生长受到明显抑制，血管生成减少，坏死增加。核酶（ribozyme）是具有催化活性的RNA,可序列特异性地切割RNA分子，根据核酶二级结构的自我剪切模型和理论，人们可设计出各种所需要的核酶及其基因，用以剪切有害基因转录出的mRNA或其前体，从而抑制肿瘤基因的表达。

　　Oshika等将针对外显子6的锤头状核酶导入非小细胞肺癌系OZ-6PVR，结果VEGF  mRNA受到明显抑制，将OZ-6PVR细胞以1×105接种于裸鼠体内，无1例形成肿瘤，而对照组在8周内都长出了肿瘤。

　　以上研究都将为肺癌治疗做出贡献。

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