不同亚型小细胞肺癌的治疗进展
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时间：2022/01/25 13:52
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小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是一种神经内分泌（neuroendocrine, NE）肿瘤，约占所有肺癌的15%，以高增殖率、高循环肿瘤细胞负荷、易早期广泛转移和预后差为特征。鉴于SCLC基因突变和免疫微环境的复杂性，人们不断探索其独特分子异质性特征。近几年，对SCLC亚型的认识发生了重大变革，从传统“经典/变异”型到“NE/非NE”表型再到由显性转录调控因子定义的亚型，逐步揭示了其独特的基因表达谱。同时，多项研究揭示了不同转录亚型的动态变化，强调了SCLC肿瘤内异质性和强可塑性，这与肿瘤进化、转移和获得性耐药相关。这些生物学特性不同的SCLC转录亚型可能定义了独特的治疗易感性和耐药性，并促进了多种分子靶向治疗和免疫学策略的开发。癌症健康
研究利用大规模基因表达谱分析提出，可通过与RNA测序图谱重叠的独特转录因子表达谱定义不同SCLC亚群。由转录调控因子定义的新型SCLC亚型分为四类：转录因子achaete-scute同源物1（ASCL1）定义SCLC-A亚型、神经源分化因子1（NEUROD1）定义的SCLC-N亚型、POU 2类同源盒3（POU2F3）定义的SCLC-P亚型、以及yes相关蛋白1（YAP1）驱动的SCLC-Y亚型，并确定了几个受这些转录因子差异调控并与SCLC生物学有关的靶基因。但随后研究发现，YAP1可能并非定义SCLC亚型的关键转录因子，进而发现并定义了富含免疫和炎症表型的SCLC-inflamed或SCLC-I亚型。新型SCLC-I的提出可能成为更定义SCLC亚型的关键，并有助于有效预测特定SCLC患者的免疫治疗获益。这些证据揭示了新型SCLC分子亚型和异质性生物学的进展，推动了以生物标志物驱动的临床试验的发展。未来，仍需不断开发新模型以为进一步准确鉴定SCLC亚型提供有力证据，为不同亚型分层下的SCLC患者提供的治疗手段。
研究表明，虽然大多数肿瘤或细胞只表达其中一种转录因子，但他们并非完全相斥。两种转录因子共表达可发生在同一肿瘤或同一细胞上。单细胞和生物信息学分析显示，SCLC亚型肿瘤内异质性可能是一个动态转变过程。随着发育时间演变，单个肿瘤细胞可发生从一种转录因子定义的亚型/表型到另一种转录因子定义的亚型/表型的进化，并且SCLC这种亚型的可塑性转变伴随着治疗耐药的出现。进一步地，研究提出了将SCLC亚型转化与MYC和其同源基因以及NOTCH和HIPPO通路联系起来的转录网络。SCLC中NE分化程序缺失的其中一种机制可能由c-MYC以NOTCH信号通路依赖性方式介导，而NOTCH信号的激 活由其靶基因REST的激 活促进，进而促进发状分裂相关增强子-1（HES1）转录，导致“非NE”表型SCLC。SCLC分子亚型的鉴定、不同分子亚型与细胞程序（如“干性”、“间充质”或“NE”程序）间的关联、及其随时间和治疗的演变可解释SCLC突出的可塑性和强转移潜能。
研究表明，虽然大多数肿瘤或细胞只表达其中一种转录因子，但他们并非完全相斥。两种转录因子共表达可发生在同一肿瘤或同一细胞上。单细胞和生物信息学分析显示，SCLC亚型肿瘤内异质性可能是一个动态转变过程。随着发育时间演变，单个肿瘤细胞可发生从一种转录因子定义的亚型/表型到另一种转录因子定义的亚型/表型的进化，并且SCLC这种亚型的可塑性转变伴随着治疗耐药的出现。进一步地，研究提出了将SCLC亚型转化与MYC和其同源基因以及NOTCH和HIPPO通路联系起来的转录网络。SCLC中NE分化程序缺失的其中一种机制可能由c-MYC以NOTCH信号通路依赖性方式介导，而NOTCH信号的激 活由其靶基因REST的激 活促进，进而促进发状分裂相关增强子-1（HES1）转录，导致“非NE”表型SCLC。SCLC分子亚型的鉴定、不同分子亚型与细胞程序（如“干性”、“间充质”或“NE”程序）间的关联、及其随时间和治疗的演变可解释SCLC突出的可塑性和强转移潜能。
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