医药前沿|Nature 揭示正常结直肠上皮细胞体细胞突变图谱

　　SBS1、SBS5、SBS18、DBS2、DBS4、DBS6、DBS9、DBS11、ID1、ID2、ID5等11个特征因在超过85%的隐窝中存在，被命名为普遍性突变特征。其中SBS1是NCG三碱基中C>T的替换，可能是5-甲基胞嘧啶脱氢酶作用的结果。其突变负荷与年龄呈现线性相关，但在个体内部的隐窝间存在差异。SBS1的突变速率在结肠的不同部位呈现差异，升结肠和盲肠每年有16.8个突变，横结肠为16.1个，降结肠和乙状结肠为12.8个，回肠末端为12.7个。其余的普遍性突变特征都呈现出与年龄的相关性，表明在所有个体、所有结肠干 细胞（呆狐网提醒：尚未成熟技术）中，突变过程贯穿整个生命周期；但生理状态、微环境等影响体细胞突变速率。SBS2、SBS13、SBSA、SBSB、SBSC、SBSD、DBS8、IDA、IDB等9个特征仅仅在部分个人、部分隐窝中出现，被命名为偶发性突变特征，而且除了SBS2、SBS13、DBS8其他均为新型特征。SBS2和SBS13是TCN中C>T、C>G的突变，可能由APOBEC家族的胞苷脱氢酶引起，通常同时出现；SBS2和SBS13同时出现在2个不同参与者的隐窝中，每个导致超过150个突变。这是首先在正常细胞中检测到APOBEC胞苷脱氢酶对人类基因组的DNA编辑现象。SBSA突变特征在29个参与者中检测到，导致部分隐窝中上千个突变。为了研究SBSA的发生时间，研究人员构建突变的系统发生树，并定位了每个分支的突变特征，结果显示SBSA属于系统发生的早期分支，在个体到达10岁之间就处于活跃的状态。SBSA可能是由于儿童期发生的外源性、局部作用的、不均匀分布的突变性损伤导致。SBSB在10岁前较为活跃，SBSB和DBS8、IDB相关，其突变过程具有类似性。其中一位66岁参与者的所有隐窝中都携带上千个SBSD突变，这可能与其接受过多次化疗有关，这是首先在正常人类细胞中观察到化疗导致的突变结果。该参与者的结直肠上皮的突变负荷比其年龄预期的要高3-5倍。