第八届中国肿瘤转移学术大会

　　第八届中国肿瘤转移学术大会
　　
　　会议简介与背景：第八届中国肿瘤转移学术大会在天津滨海新区拉开帷幕。来自中国、美国、澳大利亚、日本和韩国的600余位学者以及国际癌症转移研究学会（MRS）的专家们集聚一堂，就肿瘤转移的分子机制与器官特异性、肿瘤干细胞与转移、转移的实验室研究与临床转化、转移的早期诊断、临床预测与临床防治策略等内容进行了交流。

　　现将本届大会主席——天津医科大学总医院院长周清华教授、中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员方伟岗教授和MRS候任主席汤普森（Thompson）教授的大会报告精华及其对大会的点评呈献给广大读者，共同分享这场学术的饕餮之宴。

　　1、汤普森主席谈EMT的临床意义

　　作为大会主席之一的澳大利亚墨尔本大学汤普森（Thompson）教授在本届大会上作了题为《乳腺癌转移中的上皮间质可塑性》的报告。会后记者就上皮间质转化（EMT）与肿瘤治疗耐药的关系以及EMT中生物标志物对治疗和患者预后的意义对Thompson教授进行了采访。

　　上皮间质可塑性（EMP）是指细胞发生上皮间质转化时的状态，在正常组织的发生发育过程中扮演重要角色。EMT是细胞发生分子转换，失去上皮特性而获得间质特性，继而具备运动性以挣脱细胞间黏附，并侵犯到其他部位的过程。

　　关键词1：耐药

　　Thompson教授在讲演中指出，在很多侵袭性肿瘤中都有细胞发生EMT，且与肿瘤对化疗耐受密切相关。有研究表明，发生EMT的乳腺癌干细胞、基底B细胞型或间质细胞型乳腺癌对拉帕替尼治疗的耐受性增强。

　　在耐奥沙利铂的结直肠癌（CRC）中，EMT使肿瘤细胞表型由增殖型转变成侵袭型，导致对抗癌药物的应答率降低。因此，对EMT的研究，可增进对化疗耐受机制的了解，以寻找适合的疗法。

　　众所周知，在肿瘤发生过程中，表皮生长因子受体（EGFR）的表达与活性是增加的。EGFR抑制剂的靶向治疗可减弱EGFR的信号转导，抑制肿瘤细胞的转移和扩散能力。表达钙黏蛋白（E-cadherin）的非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR抑制剂尤其敏感。

　　然而，有研究表明，发生EMT后，EGFR抑制剂对NSCLC、CRC、前列腺癌和头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的生长抑制作用被大大削弱。在对胰腺癌和CRC的研究中还发现，EMT与癌症进展有关。

　　Thompson教授还提到，EMT细胞通过间质上皮转化（MET）在新的部位定植，并重新紧密连接，形成新的癌肿。如果能针对这两个过程中的某些特异性环节进行靶向性治疗，就很有可能使患者更早地获益。

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　　关键词2：生物标志物

　　Thompson教授指出，对发生EMT的肿瘤应进行更加谨慎的处理，如果能在转化过程中，发现一些特殊的、独有的、新颖的或者可诱导的生物标志物，就可以进行针对性治疗。

　　波形蛋白（vimentin）是侵袭性乳腺癌的标志物之一。有研究者发现，耐多柔比星和长春碱的乳腺癌细胞，上皮标志物是缺失的，而波形蛋白的表达是增加的。发生EMT的NSCLC，也显示出波形蛋白和（或）纤连蛋白（fibronectin）的表达增加。波形蛋白本身并不直接导致侵袭，但与侵袭相关，为肿瘤细胞的分化程度和患者预后预测提供了依据。

　　钙黏蛋白（E-cadherin）、连环蛋白（catenin）和紧密连接蛋白（claudin）的表达也可用于预测抗癌药物的临床疗效。在耐药结直肠癌（CRC）中，钙黏蛋白和β-连环蛋白从原来的膜结合复合物中分别转移到了细胞质和细胞核。

　　免疫印迹结果表明，对吉非替尼治疗耐受的非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈鳞状细胞癌（HNSCC），波形蛋白表达增加，钙黏蛋白、紧密连接蛋白4和7的表达减少。钙黏蛋白缺失和β-连环蛋白的表达失调与多发性实体瘤的预后差有关。钙黏蛋白高表达的患者，疾病进展的时间延长。

　　还有研究显示， 上皮间质转化（EMT）可以决定EGFR 的活性。在胰腺癌和CRC中，钙黏蛋白和γ-连环蛋白的丢失、突变，会造成对EGFR抑制剂治疗的耐受。EMT可能作为生物转换器，调节肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性。基于这些研究，Thompson教授提出，EMT过程中的生物标志物可用于患者的筛选和预后的判断，及靶向治疗目标的锁定。

　　关键词3：假说

　　当记者问到，发生EMT的肿瘤细胞会不会自己分泌或激活一些细胞因子或酶促进转移，Thompson教授答道，在细胞周期中，是存在一些细胞因子，协同EMT，使肿瘤细胞对凋亡耐受，增加其生存机会，促进其生长和恶性行为。也有些细胞因子协助减慢细胞周期，从而减慢细胞增殖。

　　Thompson教授猜测可能是EMT启动了肿瘤细胞的保护机制，促进休眠，逃避免疫——这也有可能是对EMT的细胞放化疗无效的原因。至于这些因子是通过EMT细胞自身分泌，还是别的可能途径，目前尚不明确。

　　Thompson教授还尝试在永生化人乳腺上皮细胞（HMLE）中诱导EMT，结果发现上皮细胞即可获得间质样特性，表达干细胞的标志物，也可形成干细胞样细胞，表达EMT的标志物。在EMT诱导下，Ras-MAPK通路被激活，从而促进细胞增殖。

　　另外，乳腺癌干细胞和有EMT表型的乳腺癌细胞，两者基因产物高度一致，说明EMT与乳腺癌干细胞也密切相关，为乳腺癌新疗法提供了理论依据。

　　较后，在谈到EMT肿瘤患者的个体化治疗时，Thompson教授说，对病情稳定的患者，应该积极寻找造成肿瘤细胞紧密结合的因素，想方设法减弱细胞间结合，抑制侵袭和转移，使治疗更加有效。

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 　　2、周清华主席谈肺癌转移

　　肿瘤转移：棘手的世界性难题

　　周清华教授在大会讲演中提到，肿瘤转移是影响肿瘤患者生存的首要因素，但其机制依然不甚明了，是目前肿瘤研究领域的热点，更是难点。

　　肿瘤的侵袭与转移不仅是其恶性程度的标志，也是治疗失败导致患者死亡的主要原因。以肺癌为例，30%~40%的患者在就诊时就已发生了转移，50%~60%在治疗的过程中发生转移， 80%~90%较后死于转移。对于患者来说，一旦发生转移，就没有很好的治疗方法。

　　肿瘤的恶性程度和治疗的有效率因人而异：一些患者，虽然局部肺癌是晚期，却无远处转移，对抗癌治疗反应好；另一些患者，虽然癌症分期早，却在手术后很快死于远处转移。

　　对于相同的肿瘤TNM分期和（或）组织学分期分型，肿瘤的分子生物学行为、患者的基因功能变化、对放疗或化疗的反应和预后却迥异。所以从分子水平研究肿瘤转移的机制，做到肿瘤的早预测、早诊断，以及探查有效的针对性治疗方案就显得非常重要。

　　nm23-H1基因：抑制肿瘤转移

　　与肿瘤转移有关的因素有很多，全世界有许多人在进行相关研究。周教授和他的研究组从人类大细胞肺癌WC-QH-9801细胞株中，筛选出一对同一来源的细胞株，分别是具有高转移性的L9981和低转移性的NL9980。这两个细胞株遗传背景一样，但却有遗传功能的改变。在L9981细胞株中，nm23-H1基因是缺失的，其缺失造成了下游基因调控和分子转导通路的改变，使肿瘤表现为高转移性，患者预后往往很差。

　　而当把缺失的nm23-H1转染到细胞中后，信号通路就发生了改变，细胞功能得到恢复，肿瘤转移受到明显抑制。基于此研究结果，周教授于1999年提出了“肺癌转移抑制级联”的假设，认为nm-H1基因是这个抑制级联上游的核心基因，协调级联基因家族中基因的上调与下调，从而抑制或阻止肿瘤转移。周教授目前也在进行肿瘤组织的研究，希望能分离出一组或多组有助于肺癌早期诊断的分子标志物。

　　周教授指出，国内整个转移癌的研究水平与国际还有很大差距，这主要体现在基础研究的范围、水平和深度还不够。国内基础研究与临床实践的接轨也相对困难，基础研究者和临床专家的交流偏少。有些基础研究虽然课题和结果很好，却与临床严重脱节。

　　希望将来能有越来越多的临床基础双料人才和领军人物出现，搭建起基础研究和临床实践的交流平台，以促进肿瘤转移研究水平和诊疗水平的提高。