增强癌症免疫疗法效果，刺激p53有望将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤
来源：医生在线
时间：2021/07/08 17:02
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p53是癌症疗法开发为人关注的靶点之一，因为超过50%的癌症患者在编码p53蛋白的TP53基因上都携带突变。自TP53在1979年被次报道以来，科学家们已经对它进行了广泛而深入的研究。它是刺激的“抑癌基因”，能够协助修复细胞在DNA复制过程中出现的错误。如果出现的错误无法被修复，p53能引发细胞周期停滞或者细胞凋亡，从而限制癌变细胞的增殖。
近日在CancerDiscovery上发表的一项新研究揭示了p53的新功能，卡罗林斯卡学院（KarolinskaInstitute）的研究人员发现，刺激p53能够激发细胞的抗病毒反应，导致干扰素的产生。这有可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，增强癌症免疫疗法的效果。
在细胞中，p53的功能受到天然表达的MDM2蛋白的抑制，很多肿瘤通过表达MDM2蛋白来抑制p53的功能。因此，在这项研究中，研究人员使用了一种名为ALRN-6924的MDM2蛋白抑制剂，通过抑制MDM2活性刺激p53。
令他们惊讶的是，p53能够导致细胞基因组中内源性逆转录病毒（ERV）序列的表达。这些ERV序列来自逆转录病毒，逆转录病毒感染细胞后，可以将它们的序列整合到细胞的基因组中成为人类基因组的一部分。这些序列已经伴随着我们上万年。
通常，p53的一个重要作用是抑制ERV序列的表达，但是在这项研究中，p53反而激发了某些ERV序列的表达。那么，它带来了什么后果呢？
进一步研究发现，ERV序列的表达会引发人体细胞的抗病毒反应，导致具有抗病毒能力的干扰素水平升高。在小鼠肿瘤移植模型中，p53显著增强了T细胞浸润并且提高了免疫检查点抑制剂的抗癌效力。
“这些结果显示，阻断MDM2的药物和癌症免疫疗法之间存在协同效应，值得进一步探索。”研究的通讯作者GalinaSelivanova教授说，“这种组合可能对那些对免疫疗法没有产生应答的患者来说尤为重要。”
Selivanova教授联合创建的ApreaTherapeutics公司已经在开发一款p53剂。这款名为eprenetapopt（APR-246）的在研疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，与azacitidine联用，用于治疗携带TP53基因突变的骨髓增生异常综合征（MDS）患者。它与Venetoclax和azacitidine联用，在治疗携带TP53基因突变的急性髓系白血病（AML）的早期临床试验中也达到了试验的主要终点。
“我们现在将检验eprenetapopt是否具有增强干扰素表达的作用，探索它改善癌症患者对免疫疗法应答的潜力。”Selivanova教授说。
在细胞中，p53的功能受到天然表达的MDM2蛋白的抑制，很多肿瘤通过表达MDM2蛋白来抑制p53的功能。因此，在这项研究中，研究人员使用了一种名为ALRN-6924的MDM2蛋白抑制剂，通过抑制MDM2活性刺激p53。
令他们惊讶的是，p53能够导致细胞基因组中内源性逆转录病毒（ERV）序列的表达。这些ERV序列来自逆转录病毒，逆转录病毒感染细胞后，可以将它们的序列整合到细胞的基因组中成为人类基因组的一部分。这些序列已经伴随着我们上万年。
通常，p53的一个重要作用是抑制ERV序列的表达，但是在这项研究中，p53反而激发了某些ERV序列的表达。那么，它带来了什么后果呢？
进一步研究发现，ERV序列的表达会引发人体细胞的抗病毒反应，导致具有抗病毒能力的干扰素水平升高。在小鼠肿瘤移植模型中，p53显著增强了T细胞浸润并且提高了免疫检查点抑制剂的抗癌效力。
“这些结果显示，阻断MDM2的药物和癌症免疫疗法之间存在协同效应，值得进一步探索。”研究的通讯作者GalinaSelivanova教授说，“这种组合可能对那些对免疫疗法没有产生应答的患者来说尤为重要。”
Selivanova教授联合创建的ApreaTherapeutics公司已经在开发一款p53剂。这款名为eprenetapopt（APR-246）的在研疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，与azacitidine联用，用于治疗携带TP53基因突变的骨髓增生异常综合征（MDS）患者。它与Venetoclax和azacitidine联用，在治疗携带TP53基因突变的急性髓系白血病（AML）的早期临床试验中也达到了试验的主要终点。
“我们现在将检验eprenetapopt是否具有增强干扰素表达的作用，探索它改善癌症患者对免疫疗法应答的潜力。”Selivanova教授说。
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