非小细胞肺癌中MET检测-靶向分子诊断

来源：医生在线时间：2019/12/20 16:29 阅读：879

　　2007年MET扩增被发现，如今已然成为EGFR-TKI的重要耐药机制之一，c-Met通路在非小细胞肺癌（non- small cell lung cancer,NSCLC）中的研究也逐渐成为一个热点。MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31），长度约125kb，同时含有21个外显子。c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases,RTKs）超家族，主要表达于上皮细胞。HGF是目前发现的c-MET的***配体，属于纤维蛋白溶酶原家族，主要表达于间质细胞，亦可表达于肿瘤细胞而通过自分泌机制发挥作用。HGF与c-MET的Sema域结合使c-MET发生二聚、酪氨酸磷酸化，继而众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。

　　研究发现HGF/c-Met信号通路异常与吉非替尼、厄洛替尼等小分子EGFR-TKI耐药有关。HGF/c-Met信号通路的异常，主要机制涉及HGF及相应受体c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变。其中，HGF过表达和c-Met基因扩增为其主要原因。c-MET扩增在前列初治时突变频率约2~4%，二线耐药时MET扩增约在4~10%左右，在奥希替尼二线治疗的耐药机制约中占20%，奥希替尼前列治疗中MET扩增是较常见耐药机制约占15%。
　　Preusser等利用荧光原位杂交法和免疫组织化学法检测了209例NSCLC患者脑转移病灶，发现21.6%存在c-Met基因扩增，44.4%存在c-Met蛋白过表达，并观察到c-Met蛋白表达与c-Met基因状态呈显著正相关，且经过分析发现，c-Met蛋白过表达则主要通过c-Met基因扩增诱导产生。
　　其实，大多数非小细胞肺癌中均可见c-Met蛋白的过表达,原发EGFR-TKI的非小细胞肺癌中50％表现出高c-Met表达，而只有3％表现出c-Met扩增。有学者在2016年对155例原发性非小细胞肺癌患者进行分析，结果表明在具有EGFR突变的NSCLC肿瘤样本中发现非常高水平的c-Met过表达，且c-Met表达与EGFR突变之间存在显着相关性（P=0.029）。这项研究还表明，大多数NSCLC样品中的高cMET表达并非源自目前已知的cMET变异，cMET高表达可能是由转录和翻译的暂时变化引起的，受EGFR信号或其他多种调控机制影响。Lee等回顾性分析了通过免疫组织化学（IHC）检测C-MET表达的1199例NSCLC患者，结果表明腺癌中的C-MET表达明显强于鳞癌（P<0.001），在患有腺癌的肿瘤中，EGFR突变型肿瘤的C-MET表达强于EGFR野生型肿瘤（P<0.001），但未观察到突变型C-MET表达差异（P=0.248）。
　　MET状态中较常见的表现就是转录上调引起的蛋白过表达。但将MET蛋白过表达作为形式之一目前尚有争议。尽管MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率可高达65%，但并非作为原发致癌驱动因素，更多的时候是作为其他驱动基因后产生的二次事件，从而促进肿瘤的生长。

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