高三尖杉酯碱治疗慢粒白血病

　　【关键词】  高三尖酯碱；慢性粒细胞白血病；治疗

　　摘  要  目的：进一步寻找可广泛应用的治疗方案，提高慢性粒细胞白血病（CGL）的治疗效果。方法：应用高三尖杉酯碱（HHT）为主，治疗Ph+的CGL病人16例。观察临床疗效，并与羟基脲（少数为白消安）维持者为对照组进行对比研究。结果：血液学改变：维持治疗前部分血液学缓解的15例病人中，12例（80.0%）获得CHR，其中2例曾间断治疗半年以上仍可维持CHR；CHR的1例病人能维持血液学缓解。总血液学缓解13例（86.7%）。细胞遗传学改变：Ph+CGL16例，治疗后复查染色体13例，获完全细胞遗传学缓解（CCR，Ph阳性率为0%）1例（7.7%）、大多数细胞遗传学缓解（PCR，Ph阳性率为5%～35%）1例（7.7%），轻微细胞遗传学缓解（MCR，Ph阳性率为35%～95%）4例（25.0%），总细胞遗传学反应率为40.4%。结论：高三尖杉酯碱（HHT）为主治疗CGL有较高的血液学和细胞遗传学缓解率，毒付作用轻微，价格低廉，为一种可广泛应用的治疗方案。

　　关键词  高三尖酯碱；慢性粒细胞白血病；治疗

　　近些年慢性粒细胞白血病（CML）的治疗取得了一定的进展，可是由于造血干细胞移植、伊马替尼、以及α-干扰素 （IFN-α）在大范围临床应用的局限性以及伊马替尼耐药［１］，CML病人的总体疗效仍亟待提高。为了进一步寻找可广泛应用的治疗方案，1999年以来我院收治CML病人64例中，应用高三尖杉酯碱（HHT）为主，治疗Ph+的CGL病人 16例。结果取得了较好的血液学和细胞遗传学反应，不良反应轻微，且临床应用方便。现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  资料

　　64例CＭL病人按国内标准［２］经临床、血液学及细胞遗传学和（或）分子生物学检查确诊，其中男35例，女29例，中位年龄39岁（12岁～65岁），慢性期59例，加速期5例。64例CML病人中，应用干扰素治疗者6例，应用高三尖杉酯碱（HHT）为主治疗者 16例，羟基脲（少数为白消安）维持治疗者24例，其余病人失治。16例HHT为主治疗者为治疗组，观察截止时间为2003年7月30日。24例羟基脲（少数为白消安）维持治疗者为对照组。两组维持治疗前的一般情况和血液学异常有可比性，诱导缓解方案相同。

　　1.2  治疗方案

　　16例治疗组病人诱导治疗应用羟基脲（HU）使白血球达≤10×109/L，然后12例应用HA（高三尖杉酯碱和阿糖胞苷）方案化疗1疗程～2疗程，4例应用高三尖杉酯碱2.5mg/（m2・d），连用14d为一疗程，化疗1疗程～2疗程，疗效按文献［２］标准判断，完全血液学缓解（CHR）4例（25.0%），部分血液学缓解者（PHR）12例（75.0%），4例CHR病人中有3例在维持治疗前转化为PHR病人。所有病例诱导治疗后均未出现细胞遗传学反应。维持治疗应用HHT 1.2mg/（m２・d）～1.4mg/（m2・d）静滴或肌肉注射，连用7d～10d，每月1个疗程。HHT的用量和时间根据白血球数进行调节，使白血球维持在5.0×１０9/L～10.0×109/L，白血球过高时可适当延长HHT的应用时间。当血小板低于50×109/L时停用HHT。对照组应用羟基脲进行常规诱导和维持治疗。

　　1.3  统计学处理

　　两组间结果比较采用χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  治疗组的疗效

　　2.1.1  血液学改变：维持治疗前PHR的15例病人中，12例（80.0%）获得CHR，其中2例曾断治疗半年以上仍可维持CHR；CHR的1例病人能维持血液学缓解。总血液学缓解13例（86.7%）。

　　2.1.2  细胞遗传学改变：Ph+CGL16例，治疗后复查染色体13例，获完全细胞遗传学缓解（CCR，Ph阳性率为0%）1例（7.7%）、大多数细胞遗传学缓解（PCR，Ph阳性率为5%～35%）1例（7.7%），轻微细胞遗传学缓解（MCR，Ph阳性率为35%～95%）4例（25.0%），总细胞遗传学反应率为40.4%。

　　2.1.3  两组疗效比较：两组间血液学缓解率的差别无统计学意义，治疗组细胞遗传学反应率增高（P＜0.05）。各组的疗效见表1。表1  两组间的疗效比较（略）

　　2.1.4  不良反应：高三尖杉酯碱的临床毒副反应轻微，不必针对性的处理。肌肉注射造成的局部疼痛较重，1/3的病人不能耐受采用静脉点滴。4例（25%）病人出现腹泄，3例（18.7%）病人有食欲下降、恶心或呕吐的表现。3例（18.7%）出现乏力。1例（6.3%）用药后发热，可自行消退。1例（6.3%）发生偶发室性早搏。定期检查肝、肾功能，心肌酶谱无明显异常。治疗过程中有白血球和血小板的降低，可调节HHT的用量和时间，1例（6.3%）出现低白血球相关的发热，无严重的出血发生。上述不良反应病人均可耐受。

　　3  讨论  

　　造血干细胞移植、伊马替尼、甚至α-干扰素 （IFN-α）在基层医院临床应用有非常大的局限性，本组资料可实施上述方案者不足十分之一，而且伊马替尼的耐药已造成人们的关注，为此人们在力求寻找一些新的化疗药物以便在更广泛的意义上提高CML的疗效。IFN-α是目前无干细胞移植条件的Ph+CML病人治疗的常用药物，能令一小部分CML病人产生持久的细胞遗传学缓解，但其CCR率低于10%～25%，且血液学反应率不及羟基脲。伊马替尼的临床应用进一步证明了CML的细胞遗传学和分子生物学反应与长期存活有关，是独立的预后指标［３］。三尖杉是至今发现的具有显著抗CML效应的植物药，低剂量长疗程HHT应用于CML病人，可产生持久的骨髓抑制活性，心血管不良反应轻微。临床上HHT单独应用于CML慢性晚期，会使72%病人取得血液学缓解，31%病人产生细胞遗传学反应［４］。用于CML慢性早期，继之以IFN-α维持，可以使CHR提高至92%，细胞遗传学反应率为60%［５］。鉴于羟基脲与IFN-α相比，能更快地降低肿瘤负荷，产生血液学反应，本组采用以羟基脲为主的诱导治疗，使病人短期内达到CHR或PHR，继之应用高三尖杉进行早期维持治疗，完全血液学缓解率可达81.3%。需要强调一下的是有2例病人停药6月以上仍能维持血液学缓解。更重要的一点是获得了40.4%总细胞遗传学反应，从而延长病人的无病生存期。

　　HHT的骨髓抑制效应和心脏毒性轻微，其相关不良反应如肠胃道反应、药物热等病人更容易耐受。肌肉注射造成的局部疼痛不能耐受可采用静脉点滴，两种方法的疗效无明显差异。临床应用中观察到，随着疗程的延长，细胞遗传学反应率有增高的趋势，提示其疗效呈时间依赖性。HHT在CML慢性晚期的应用中细胞遗传学反应通常出现在治疗后6个月，而IFN-α造成的细胞遗传学反应较慢发生，中位时间需12个月。进一步的研究前景在于HHT与IFN-α、伊马替尼联合应用上，以期通过联合应用的协同作用提高CML疗效。

　　参考文献

　　［１］Talpaz M，Kantarjian HM， Paqutte R，et al.A phase 1 study of BMS-354825 in patients with imatinib-resistant and intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia （CML）.J Clin Oncol，2005，23:64s。

　　［２］张之南，沈  娣主编。白血病诊断及疗效标准。第2版，北京：科学出版社，1998. 219～228。

　　［３］Deininger M，Buchdunger E，Druker BJ.The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia.Blood，2005，105:2　640～2　653。

　　［４］O’Brien  Sm， Kantarjin  H，Keating M，et al.Homoharringtonine  therapy  induces  responses  in  patients  with  chronic  myelogenous  leukemia  in  late  chronic  phase.Blood，1995，86:3　322～3　326。

　　［５］O’Brien S，Kantarjin H， koller C，et al.Sequential  homoharringtonine  and  interferon-alpha  in  the  treatment  of  early  chroinc  phase  chronic  my-elogenous  leukemia.Blood，1999，4　149～4　153。

　　作者单位  附属和平医院血液内科（046000）

　　（中南大学湘雅医院在读博士生）

　　山西省自然科学基金（20011072）

　　山西省高校科技研究开发项目（20041240）