研究表明 蛋白降解可增强抗PD-1/PD-L1疗法效力
来源：医生在线
时间：2021/03/01 10:39
阅读：453
分享
过去十年里，抗PD-1/PD-L1抗体为代表的癌症免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化。虽然癌症免疫疗法对很多患者能够产生持久的疗效，但是多数患者仍然对癌症免疫疗法的应答短暂或没有应答。因此，开发增强癌症免疫疗法效力和使用范围的策略是这一领域的重要研发方向之一。近年来的研究表明，PD-1和PD-L1的表达和降解受到多种信号通路的控制，而通过靶向这些信号通路，可能提高免疫疗法的效果。
通过蛋白酶体降解PD-1/PD-L1
细胞中存在着天然的蛋白降解机制，这些机制能够将错误折叠或者不需要的蛋白或者细胞器降解，将释放出的氨基酸回收再利用。它们好比细胞中的垃圾处理场。其中的重要机制之一是蛋白酶体（proteasome），在细胞里，需要被回收降解的蛋白会被E3泛素连接酶打上泛素的标签，然后这些被打上标签的蛋白会被运送到蛋白酶体中降解。近年来，利用这一机理开发的特异性蛋白降解疗法成为新药开发方面的新兴领域之一，它能够帮助靶向很多传统小分子药物无法靶向的靶点。
通过溶酶体降解PD-L1
除了蛋白酶体以外，细胞中的溶酶体（lysosome）也参与降解多种被细胞内吞的蛋白的降解。而PD-1/PD-L1作为细胞膜蛋白，也能够被导入溶酶体中进行降解。例如，名为HIP1R的蛋白携带着溶酶体靶向信号，通过与PD-L1结合，能够将PD-L1递送到溶酶体中降解，从而增强T细胞对癌细胞的杀伤效果。
除了靶向影响溶酶体和细胞酶体的信号通路以外，直接将PD-1/PD-L1和E3连接酶募集到一起的靶向蛋白降解疗法也获得了初步概念验证。今年在J.Am.Chem.Soc.上发表的一篇研究中，加州大学旧金山分校的一支研究团队，使用了一种基于抗体的PROTAC（AbTAC）技术成功降解细胞表面的PD-L1蛋白。研究人员设计了一种双特异性抗体，这种抗体的两臂分别与PD-L1和一种位于细胞膜的E3连接酶结合。实验结果显示，这种双特异性抗体能够将名为RNF43的E3连接酶募集到PD-L1的附近，促进PD-L1通过溶酶体途径被降解，从而降低细胞表面的PD-L1水平。
目前对PD-1/PD-L1信号通路的主要干预手段是中和性抗体，通过阻断PD-1与PD-L1的结合来降低这一信号通路的促进。然而，近年来的研究揭示了与PD-1/PD-L1的表达，稳定性和降解相关的多种机制。这些机制为开发靶向疗法提供了更多选择，它们可能有助于开发靶向这一通路的小分子药物，或者理性构建与PD-1/PD-L1抗体联用，增强免疫疗法效果的组合疗法。
细胞中存在着天然的蛋白降解机制，这些机制能够将错误折叠或者不需要的蛋白或者细胞器降解，将释放出的氨基酸回收再利用。它们好比细胞中的垃圾处理场。其中的重要机制之一是蛋白酶体（proteasome），在细胞里，需要被回收降解的蛋白会被E3泛素连接酶打上泛素的标签，然后这些被打上标签的蛋白会被运送到蛋白酶体中降解。近年来，利用这一机理开发的特异性蛋白降解疗法成为新药开发方面的新兴领域之一，它能够帮助靶向很多传统小分子药物无法靶向的靶点。
通过溶酶体降解PD-L1
除了蛋白酶体以外，细胞中的溶酶体（lysosome）也参与降解多种被细胞内吞的蛋白的降解。而PD-1/PD-L1作为细胞膜蛋白，也能够被导入溶酶体中进行降解。例如，名为HIP1R的蛋白携带着溶酶体靶向信号，通过与PD-L1结合，能够将PD-L1递送到溶酶体中降解，从而增强T细胞对癌细胞的杀伤效果。
除了靶向影响溶酶体和细胞酶体的信号通路以外，直接将PD-1/PD-L1和E3连接酶募集到一起的靶向蛋白降解疗法也获得了初步概念验证。今年在J.Am.Chem.Soc.上发表的一篇研究中，加州大学旧金山分校的一支研究团队，使用了一种基于抗体的PROTAC（AbTAC）技术成功降解细胞表面的PD-L1蛋白。研究人员设计了一种双特异性抗体，这种抗体的两臂分别与PD-L1和一种位于细胞膜的E3连接酶结合。实验结果显示，这种双特异性抗体能够将名为RNF43的E3连接酶募集到PD-L1的附近，促进PD-L1通过溶酶体途径被降解，从而降低细胞表面的PD-L1水平。
目前对PD-1/PD-L1信号通路的主要干预手段是中和性抗体，通过阻断PD-1与PD-L1的结合来降低这一信号通路的促进。然而，近年来的研究揭示了与PD-1/PD-L1的表达，稳定性和降解相关的多种机制。这些机制为开发靶向疗法提供了更多选择，它们可能有助于开发靶向这一通路的小分子药物，或者理性构建与PD-1/PD-L1抗体联用，增强免疫疗法效果的组合疗法。
荐 相关文章
“伟哥”被发现可能存在致命副作用，促进腹动脉瘤恶化
西地那非（Slidenafil），俗称“伟哥”，由美国辉瑞公司研发，作为治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂而进行临床研究。现在被广泛用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。[详细]
清华科研开发新型CAR-T对抗实体肿瘤
近年来，过继性T细胞疗法在肿瘤治疗中展现出令人瞩目的效果，尤其是靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中获得了很高的响应率及持久的肿瘤抑制效果。然而CAR-T细胞疗法对实体肿瘤的效果差强人意，一方面是由于CAR固有的构造和信号特性存在一些缺陷，另一方面实体肿瘤免疫抑制性的微环境进一步加剧了T细胞的失能和死亡。[详细]
TCR疗法治疗实体瘤低剂量就可导致80%患者肿瘤缩小
通过对人体的T淋巴细胞进行改造，将它们变成抗击癌症的细胞疗法，是癌症免疫疗法领域的重大进步之一。迄今为止，已经有4款嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法获得美国FDA的批准，治疗多种B细胞血液癌症。然而在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法尚未表现出显著的效果。不过，基于T细胞受体（TCR）的在研疗法在治疗实体瘤方面喜讯不断，例如去年11月，Immunocore公司的TCR疗法tebentafusp在3期临床试验的中期分析中，显著提高患者的总生存率。[详细]
新候选疗法eftilagimodalpha与PD-1抑制剂Keytruda联用治疗头颈部鳞状细胞癌
Immutep公司宣布，该公司已经与默沙东（MSD）公司下属子公司达成临床试验合作协议。将开展2b期临床试验，检验其主打候选疗法eftilagimodalpha（又名efti或IMP321）与默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用，与Keytruda单药治疗相比，一线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的疗效。[详细]
宫颈癌创新疗法降低死亡风险31%，提前终止3期临床试验
近期赛诺菲和再生元公司联合宣布，双方共同开发的PD-1抑制剂Libtayo作为单药疗法，在治疗经治复发/转移性宫颈癌患者的3期临床试验中，显著改善患者的总生存期。基于这一积极数据，独立数据监察委员会（IDMC）一致建议提前终止临床试验。这一数据将支持在2021年递交监管申请。这是初个在宫颈癌患者中与化疗相比，改善患者总生存期的免疫疗法。
[详细]
破碎的染色体为何会使癌细胞产生耐药性？
癌症是世界上健康危机之一，与某些疾病不同，癌症是一种不断恶化、不断耐药、不断复发的疾病。 “色鳞病”一词的字面意思是“染色体破碎”。经历了染色体去除的染色体首先分裂成许多片段，然后通过DNA修复随机重新连接在一起，发生非同源末端连接。有研究人员发现破碎的染色体会使癌细胞产生耐药性。[详细]
他汀真的可以抗癌吗？为什么他汀类药物可以抗癌？
去年10月，杂志上的一项研究让他汀抗癌成为热门话题，研究显示他汀类药物的使用可以降低肝癌的相关死亡率，还能降低肝癌的发病率。[详细]
研究表明 蛋白降解可增强抗PD-1/PD-L1疗法效力
过去十年里，抗PD-1/PD-L1抗体为代表的癌症免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化。虽然癌症免疫疗法对很多患者能够产生持久的疗效，但是多数患者仍然对癌症免疫疗法的应答短暂或没有应答。因此，开发增强癌症免疫疗法效力和使用范围的策略是这一领域的重要研发方向之一。近年来的研究表明，PD-1和PD-L1的表达和降解受到多种信号通路的控制，而通过靶向这些信号通路，可能提高免疫疗法的效果。[详细]
创新头颈癌疗法抑制RAS信号传导，获FDA突破性疗法认定
KuraOncology今日宣布，其在研疗法tipifarnib获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。这些患者在接受含铂化疗后疾病出现进展，而且变异等位基因频率≥20%。Tipifarnib是一种有效的选择性口服法尼基转移酶抑制剂，可以间接抑制HRAS蛋白活性。[详细]
癌症患者在放疗和化疗时，用药要注意哪些？
患上癌症之后，常见的治疗也就是放疗和化疗，其中就避免不了要使用药物，但是各种药物本身甚至有一定副作用的，尤其是抗癌药的副作用就更加巨大，在使用的时候就要加强注意。如果胡乱使用药物并且产生的副作用是很容易与疾病混淆的，还会造成对疾病的误判。[详细]
手机端查看更多优质内容
