研究发现癌症免疫治疗新靶点，为“冷肿瘤”治疗带来新希望
来源：医生在线
时间：2021/04/26 17:13
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肿瘤是危害人类健康和生命的主要疾病之一，随着免疫学、细胞生物学等学科的交叉融合，肿瘤免疫治疗技术迅速发展，已成为抗肿瘤治疗的重要手段。
PD-1蛋白表达于活化T细胞表面，能传导免疫信号，抑制T细胞的增殖和效应功能；PD-1的配体为PD-L1蛋白，主要表达于抗原提呈细胞（APCs）或肿瘤细胞表面。PD-L1与PD-1相互作用可抑制T细胞杀伤反应，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，PD-1/PD-L1已成为临床上治疗多种类型肿瘤的热门靶点。针对PD-1或PD-L1的抗体已被FDA批准用于二线甚至前列治疗各种癌症，如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，黑色素瘤和典型的霍奇金淋巴瘤等。但对于不同类型的肿瘤，单抗药物的临床反应率并不一致且普遍较低，其中部分实体瘤反应率仅为20%左右。同时，这些单抗药物价格昂贵，大多数患者在用药后，治疗效果往往难以达到预期，并产生耐药问题。
针对PD-1/PD-L1抗体药物的多种不足，科学家们试图寻找可以替代抗体的小分子药物，提高疗效，降低成本，并克服抗体药物的耐药性。
该研究筛选到了一系列能降低PD-L1膜蛋白水平的先导化合物，鉴定了PD-L1蛋白新的E3泛素连接酶ARIH1，揭示了EGFR-GSK3α-ARIH1通路调控肿瘤免疫的新机制，提示ARIH1有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
夏宏光团队长期致力于靶向蛋白降解的机制研究和药物开发。在该项目中，他们首先建立了基于PD-L1膜蛋白水平分析的高通量药物筛选模型，并对2000多个FDA批准的药物或候选药物进行了筛选，鉴定了一系列调控PD-L1膜蛋白水平下降的先导化合物，其中包括已经报道的JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等信号转导通路抑制剂，以及该团队参与研发的第三代EGFR抑制剂ES-072。
进一步研究提示，ES-072通过EGFR-GSK3α通路诱导PD-L1蛋白胞内段S279和S283位点磷酸化水平增加，促进PD-L1和ARIH1结合，调控PD-L1通过蛋白酶体降解。
4T1是一种小鼠乳腺癌细胞，实验表明，ARIH1过表达的4T1细胞接种至免疫系统缺陷的裸鼠体内后，其生长和增殖速度与野生型4T1细胞无异；然而接种至野生型小鼠乳腺周围皮下后，ARIH1过表达的4T1肿瘤生长显著抑制甚至消退，同时免疫微环境中GzmB+的肿瘤杀伤性T细胞明显增多。
考虑到4T1细胞是一种冷肿瘤，PD-1/PD-L1抗体单独使用几乎对4T1肿瘤没有抑制作用，该实验结果还提示，ARIH1不仅可以调控PD-L1降解，而且可以重塑肿瘤微环境，可能是将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”的关键分子。
临床上三阴性乳腺癌也是“冷肿瘤”，PD-1抗体在该适应症上的临床实验已经失败；夏宏光团队的研究成果提示，诱导ARIH1表达的药物小分子有望成为治疗包括三阴性乳腺癌在内的一系列“冷肿瘤”的靶向新药。
针对PD-1/PD-L1抗体药物的多种不足，科学家们试图寻找可以替代抗体的小分子药物，提高疗效，降低成本，并克服抗体药物的耐药性。
该研究筛选到了一系列能降低PD-L1膜蛋白水平的先导化合物，鉴定了PD-L1蛋白新的E3泛素连接酶ARIH1，揭示了EGFR-GSK3α-ARIH1通路调控肿瘤免疫的新机制，提示ARIH1有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。
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进一步研究提示，ES-072通过EGFR-GSK3α通路诱导PD-L1蛋白胞内段S279和S283位点磷酸化水平增加，促进PD-L1和ARIH1结合，调控PD-L1通过蛋白酶体降解。
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临床上三阴性乳腺癌也是“冷肿瘤”，PD-1抗体在该适应症上的临床实验已经失败；夏宏光团队的研究成果提示，诱导ARIH1表达的药物小分子有望成为治疗包括三阴性乳腺癌在内的一系列“冷肿瘤”的靶向新药。
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