燃石医学深度解析在进行液体活检时克隆性造血对靶向治疗相关基因影响大吗？
来源：医生在线
时间：2019/12/24 17:08
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中国基因检测领衔者燃石医学做了深度解析，表示一直以来燃石在进行液体活检时就已经把克隆性造血这个因素考虑在内，主要有以下几点。
1.克隆性造血不是“大新闻”
2017年ASCO，MSKCC和GRAIL公司就发表了一篇关于“许多cfDNA突变源于克隆性造血”的Poster；2018年ASCO，相关内容进行了两篇oral汇报。因此，小编相信，液体活检从业公司应该已经非常熟悉克隆性造血这个概念，也很清楚它对cfDNA检测结果的影响，并通过一系列措施使其对于肿瘤检测结果的干扰降到较 低。
2.克隆性造血对靶向治疗相关基因影响小
从目前液体活检在肿瘤领域应用较为广泛的一个场景——指导靶向治疗（如NSCLC常见的的EGFR、ALK、NTRK等基因）来说，克隆性造血突变分布有一定的规律，几乎不会影响到用药靶点相关基因：
《自然医学》文章相关数据检出的克隆性造血突变基因（很少有靶向治疗相关基因）
同时，燃石医学内部对一千个样本的克隆性造血突变分析后（OncoScreenPlusTM520基因Panel），发现基因分布结果与《自然医学》文章结果一致，即：克隆性造血突变对靶向治疗基因影响很小，主要发生在DNMT3A、TET2等与靶向治疗无关的基因。
《自然医学》文章列出了可以通过白细胞对照以及生信算法过滤，在晚期患者的血检中，尤其是需要评估bTMB时，必须采用同等深度的白细胞对照检测——这也是燃石医学一直以来的做法。
另一个克隆性造血会造成很大影响的是微小残留病灶（MRD）。MRD近年在早期肿瘤患者中逐渐受到关注，由于ctDNA较少而需要极高的测序深度，并且MRD会关联所有突变而非仅用药相关突变。因此必须采取有效措施将其过滤——MRD监测大部分情况下会有手术组织作为基线，燃石医学的做法是UMI技术配合30000x以上超高深度测序，利用肿瘤组织筛选过滤。
4.cfDNA可克服肿瘤异质性
同时，这篇《自然医学》文章再一次佐证了血液检测的一个优势：克服肿瘤异质性。文章进行探索性分析，以确定是否可以仅使用cfDNA检测结果定义TMB、突变特征和微卫星不稳定性(MSI)。如bTMB评估，通过白细胞同等深度测序的过滤，cfDNA共鉴定出10例高bTMB的样本，肿瘤组织共鉴定出6例高TMB，两者只有4例样本重叠，其可能的解释是，cfDNA可以更好的克服肿瘤的空间异质性，检出肿瘤组织活检发现不了的亚克隆突变。
看到这里，相信大家也了解到这篇文章其实并没有对现有的肿瘤液体活检造成多么大的“破坏”。克隆性造血对现有靶向治疗的影响小。虽然对MRD及bTMB影响大，不过可采用同等深度的白细胞对照检测去解决。
1.克隆性造血不是“大新闻”
2017年ASCO，MSKCC和GRAIL公司就发表了一篇关于“许多cfDNA突变源于克隆性造血”的Poster；2018年ASCO，相关内容进行了两篇oral汇报。因此，小编相信，液体活检从业公司应该已经非常熟悉克隆性造血这个概念，也很清楚它对cfDNA检测结果的影响，并通过一系列措施使其对于肿瘤检测结果的干扰降到较 低。
2.克隆性造血对靶向治疗相关基因影响小
从目前液体活检在肿瘤领域应用较为广泛的一个场景——指导靶向治疗（如NSCLC常见的的EGFR、ALK、NTRK等基因）来说，克隆性造血突变分布有一定的规律，几乎不会影响到用药靶点相关基因：
《自然医学》文章相关数据检出的克隆性造血突变基因（很少有靶向治疗相关基因）
同时，燃石医学内部对一千个样本的克隆性造血突变分析后（OncoScreenPlusTM520基因Panel），发现基因分布结果与《自然医学》文章结果一致，即：克隆性造血突变对靶向治疗基因影响很小，主要发生在DNMT3A、TET2等与靶向治疗无关的基因。
《自然医学》文章列出了可以通过白细胞对照以及生信算法过滤，在晚期患者的血检中，尤其是需要评估bTMB时，必须采用同等深度的白细胞对照检测——这也是燃石医学一直以来的做法。
另一个克隆性造血会造成很大影响的是微小残留病灶（MRD）。MRD近年在早期肿瘤患者中逐渐受到关注，由于ctDNA较少而需要极高的测序深度，并且MRD会关联所有突变而非仅用药相关突变。因此必须采取有效措施将其过滤——MRD监测大部分情况下会有手术组织作为基线，燃石医学的做法是UMI技术配合30000x以上超高深度测序，利用肿瘤组织筛选过滤。
4.cfDNA可克服肿瘤异质性
同时，这篇《自然医学》文章再一次佐证了血液检测的一个优势：克服肿瘤异质性。文章进行探索性分析，以确定是否可以仅使用cfDNA检测结果定义TMB、突变特征和微卫星不稳定性(MSI)。如bTMB评估，通过白细胞同等深度测序的过滤，cfDNA共鉴定出10例高bTMB的样本，肿瘤组织共鉴定出6例高TMB，两者只有4例样本重叠，其可能的解释是，cfDNA可以更好的克服肿瘤的空间异质性，检出肿瘤组织活检发现不了的亚克隆突变。
看到这里，相信大家也了解到这篇文章其实并没有对现有的肿瘤液体活检造成多么大的“破坏”。克隆性造血对现有靶向治疗的影响小。虽然对MRD及bTMB影响大，不过可采用同等深度的白细胞对照检测去解决。
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