Nature子刊：基因组+生物标志物共定位对乳腺癌精 准分型

近日在有关乳腺癌的新发现，英国剑桥大学的NCarlos Caldas和瑞士苏黎世大学的Bernd Bodenmiller ature Cancer发表结果，通过将蛋白质谱成像与多维度基因组学结合的方式，横向解释肿瘤异质性，纵向剖析肿瘤进程特征，从而对乳腺癌进行精 准分型。  

首先，研究者在483份乳腺癌组织样本上进行成像质谱流式（ImagingMassCytometry），对37个蛋白质的丰度进行亚细胞分辨率的表征，进而使用随机森林分类法对单细胞进行分段，量化每个细胞的蛋白质表达并识别相邻细胞，结合样本的多维度基因组学数据，包括拷贝数、转录组学、miRNA和173个乳腺癌靶基因的测序，将多维度的肿瘤表型与基因组特征联系起来，进行了前所未有的深度表征。依据蛋白质的表达和分布，研究人员确定了乳腺肿瘤中的细胞多样性，通过聚类分析能大致分辨出肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞；依据波形蛋白和纤连蛋白表达水平，进一步分为成纤维细胞或成肌纤维细胞；研究者还鉴别出T细胞、B细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞的特征。  

某些细胞表型在特定的肿瘤亚型中富集。例如，LuminalA型肿瘤主要为HR阳性上皮细胞，LuminalB型肿瘤HR阳性上皮细胞和HR+Ki67+细胞共存。基底样肿瘤多为三阴性，其中富含HR-Ki67+细胞、表达基底细胞角蛋白的上皮细胞和缺氧相关的细胞表型。  

研究人员指出，不同的肿瘤亚型中细胞间相互作用不同。例如，基底样和整合性簇10肿瘤属于一种亚组，因为两者上皮细胞和基质细胞之间存在许多同型关系。本文通讯作者，剑桥大学癌症研究中心CarlosCaldas说：“我们已经证明，突变对癌症产生的影响比之前预想的广泛得多。它们通过影响癌细胞与周围细胞及其他各种细胞的相互作用，进而影响肿瘤的整个结构。”某些细胞表型也可能与关键的乳腺癌驱动基因改变有关。与预期的类似，ERBB2基因的增加与HER2+细胞的表型有关，而TP53基因突变与ER-基底细胞、低氧相关的上皮细胞和HR-Ki67+上皮细胞有关。此外，CCND1基因的出现和TUBD1、ATM等基因的丧失与其他细胞表型有关。  

另外，表达碳酸酐酶IX（缺氧的标志物）的上皮细胞，与CD274基因的获得和B2M的杂合缺失有关。此前研究表明，缺氧与免疫抑制等发生有关，进而导致免疫逃逸和对免疫检查点封锁疗法的抗性，研究者指出，通过缺氧标记物可以辅助鉴别临床上对相应药物存在抗性的患者，从而制定特殊的治疗政策。特定的细胞表型与患者的预后相关。研究者证明，若肿瘤中占多数的是表达Ki67和HER2的细胞表型，或表征肿瘤微环境中低氧和巨噬细胞存在的细胞表型，均提示患者预后不良；而血管平滑肌细胞的存在则提示良好的预后结果。这项研究通过蛋白质谱成像结合多维度基因组数据分析，将基因突变-分子标志物-细胞表型-癌症亚型“破次元壁”地联系在一起，对乳腺癌进行深度精 准分型。