肿瘤耐药与肿瘤干细胞的关系

　　肿瘤细胞对化疗药物耐药是肿瘤治疗的主要障碍，肿瘤干细胞（CSC）是造成肿瘤耐药的较根本原因，故肿瘤治疗的关键应以CSC为治疗靶点。CSC概念的提出为癌症靶向治疗的研究带来了新的思路，提供了选择性杀伤CSC的靶向分子疗法，即新的药物应有选择的杀伤CSC而不损伤正常的干细胞，克服肿瘤耐药、防止治疗后的复发与转移，达到真正的治好肿瘤。

　　干细胞是机体内的一类特殊细胞，其显著的生物学特性是既具有多向分化的潜能又具有自我更新能力。对干细胞的研究加深了人们对肿瘤发生、发展的认识，并提出了肿瘤来源于干细胞，肿瘤中存在肿瘤干细胞（ cancer stem cells， CSC）等学说。肿瘤组织中存在很少量具有特殊细胞表面标志的CSC，具有自我更新的能力，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的根源，而其余的大部分细胞，经过短暂的分化，较终死亡。

　　CSC的研究目前主要集中于二个方面: ①怎样区分CSC； ②如何从肿瘤组织中纯化CSC。其中如何区分CSC是较为关键的一步，干细胞和CSC都缺乏特异的细胞标记物，即便是研究已经较透彻的造血干细胞（HSC）目前仍缺乏特异标识，因而区分和筛选CSC比较困难。基于对正常干细胞的认识，可使用肿瘤起源组织的正常干细胞标记物，如巢蛋白（ nestin） 、CD133等来筛选。较初发现CD133在HSC中表达，后来发现在其他组织如神经干细胞中亦有表达。nestin是神经干细胞的生物学标记， 免疫组化证实所有的神经干细胞nestin均阳性。若具有同样标记物的肿瘤细胞具有再生肿瘤的能力，则认为是CSC。

　CSC的来源    另一个值得关注的问题是CSC的来源。干细胞通过自我更新可在体内长期存在，而不象终末分化细胞，经过一个比较短的时间后走向死亡，因而干细胞发生屡次突变的机会远比成熟的终末分化细胞高，所以突变更易在干细胞中累积。因而干细胞较有可能在长期的生存过程中发生多基因突变而恶变成肿瘤细胞，干细胞是突变的靶。由于LSC与HSC以及乳腺癌干细胞与乳腺干细胞之间有不少相似之处，都提示CSC可能直接来源于组织中的干细胞。已经有相当多的证据表明，某些结肠癌和白血病产生于积累屡次突变的干细胞。Hough-ton认为，消化道肿瘤来源于消化道内的CSC，而消化道内的CSC又来源于骨髓的干细胞。肿瘤的发生是一个慢性病理过程，需要致癌因素作用于细胞，细胞内部不断累积各种致癌突变之后才可能发生。由于消化道上皮细胞处于高速更新换代中，致癌突变几乎不可能在上皮细胞内积累，其真正的积累是在来自骨髓间充质细胞干细胞。这可以非常不错的解释由幽门螺杆菌引起胃溃疡继而诱发肿瘤的观点:由于幽门螺杆菌造成的持续性胃炎，消化道上皮不断受损，骨髓干细胞大量进入消化道，进而分化成消化道上皮修复炎症对消化道的损伤，假若这群移位的干细胞发生致癌突变则引起胃癌的发生。

　　如何克服与逆转肿瘤耐药    CSC概念的提出，提供了选择性杀伤CSC的靶向分子疗法，可以克服耐药性，从而防止肿瘤治疗后的复发与转移。因而肿瘤治疗的关键应是针对CSC的治疗，以CSC为治疗靶点，即便肿瘤体积没有缩小，但由于其他细胞增殖能力有限，肿瘤将渐渐退化萎缩，较终达到真正治好肿瘤。目前已经有利用CSC特性治疗肿瘤的方法和思路。

　　CSC 理论在肿瘤治疗中的意义及展望    当前在肿瘤的治疗中可能把目标搞错了，现有的治疗方法主要是针对肿瘤组织内的大部分细胞，并没将CSC杀死，即便肿瘤组织消退了，但经过一段时间缓解期后存活的CSC依然可以重新形成肿瘤，故常有复发和转移。CSC的发现以及CSC起源于干细胞的突变，这些新概念的确立，使肿瘤治疗有了更明确的目标。研究肿瘤细胞的细胞生物学、分子生物学改变以及异常信号转导通路的组成是CSC靶向治疗的基础；肿瘤治疗既要保护正常的干细胞，又要面向CSC，CSC和正常干细胞很相似，假使我们针对CSC的话，那么正常的干细胞将是较严重的受害者，这需要对CSC的信号传导、表面标志的进一步研究以区别CSC与正常的干细胞。