肿瘤进化与肿瘤免疫治疗

越来越多的数据显示，免疫系统识别肿瘤特异抗原是肿瘤免疫治疗起效的重要因素。肿瘤免疫治疗产生耐药性的原因，主要是在肿瘤进化过程中一些肿瘤的特定抗原乃至整个肿瘤亚克隆群被逐渐清除，免疫系统无法识别肿瘤细胞，因此限制了免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

有时候，PD1疗法的获得性耐药跟已存在突变的肿瘤克隆的扩增有关。例如，B2M基因、JAK1和JAK2基因的突变会导致1型HLA (human leukocyte antigen)分子的下调或阻断IFN-γ信号通路。存在这些突变的细胞克隆不断扩增，这类细胞又能逃逸免疫系统的“追杀”，这就是为什么有些患者对免疫疗法没有响应。因此，对于肿瘤免疫治疗，肿瘤进化和耐药同样需要多加考虑。

在肿瘤进化的进程中，持续及大剂量给药是否为较 佳治疗方式？间歇性或自适应疗法或许能更好地平衡药物敏感细胞群及耐药细胞群，同时能降低毒性。在传统的治疗中，医生会给予患者能够耐受的较 大剂量以杀死尽可能多的肿瘤细胞，并企图在耐药前清除肿瘤。然而，耐药克隆存在于治疗前，在接受治疗后，这些耐药克隆显示出比敏感克隆更好的适应性。其实，通过调整用药时间和剂量能更好的利用敏感细胞群和耐药细胞群之间的自然选择平衡。自适应疗法的成效在一个乳腺癌的临床前模型中得以阐明，原发肿瘤在强化治疗和维持性小剂量给药下得到控制，相反，传统的治疗使用较 大剂量则导致肿瘤复发。

同样，在BRAF-V600E突变的黑色素瘤小鼠模型中，于持续性给药相比，间歇性给予BRAF抑制剂能推迟耐药的产生。类似的结果也出现在带KRAS突变(因此对EGFR抑制剂耐药)的转移性结肠癌患者身上，间歇性抑制EGFR的策略能很好的控制这类突变细胞群。因此，不同细胞群的竞争与共存，对于临床试验的间歇性抑或持续性给药的设计是必须考虑的一部分。

肿瘤进化如何被监测并指导临床决策？一个全面的肿瘤基因图谱能提供大量的信息同时提示联合用药的可能性。但是监测所有疾病是不可行且不安全的，而监测一个或几个单一的组织活检又不能查出所有突变的克隆。另外，肿瘤在治疗过程中的响应情况对于自适应疗法及延迟疗法都至关重要。从患者血浆中检测肿瘤DNA已逐渐成为监测肿瘤克隆动态变化的有用手段。而这种方法是否能真实反映肿瘤进化，仍不得而知。

当然，精 准医疗的发展让我们能深入了解每个病人的具体遗传背景，设计个体化的治疗方案。深入理解和监测肿瘤进化是肿瘤治疗中至关重要的环节，能为新型的靶向治疗及免疫疗法提供理论基础。