肿瘤基因检测的临床应用价值

“癌症是较常见的基因疾病，所有癌症的发生，都源自脱氧核糖核酸（DNA）序列的异常。”英国剑桥大学桑格研究所掌门人MichaelStratton教授指出，尽管不同癌症有不同的诱因和症状，但都可以通过基因突变得到解释。无论是英国的10万人基因组计划还是美国主导的人类基因组计划（HGP）、肿瘤基因组计划，以及MD安德森癌症中心的“MoonShots”计划，都承载一个共同的梦想——攻克癌症，并且坚信一个理念——需要坚持，梦想总是可以实现的。TCGA计划是2006年美国国立癌症研究所和国立人类基因组研究所主导的一个大型肿瘤基因测序试点项目，研究对象覆盖25种以上的主要癌种，发表论文数十篇。

　　作为肿瘤基因组研究的倡导者和领路人，一直以来，TCGA的研究成果对人类认识肿瘤的意义是不可估量的，其中之一是改变了人类对肿瘤的认识：肿瘤是一种基于基因突变定义的疾病而非发病部位。如此一来，倘若一种肿瘤没有有效的药物，也许可以受益于其他具有相同基因突变的治疗方案。MoonShot是美国MD安德森癌症中心在2013宣布实施的堪比把人类送上月球的目标——抗癌“登月”计划。计划在未来十年内，形成一个跨多领域研究人员组成的大型团队，包括肿瘤学家、纳米技术专家、临床医师、大数据专家、药物转化工作者、NASA图像专家等，专注于急性髓性白血病、骨髓增生异常综合症、慢性淋巴细胞白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌，以做到早期预测、有效治疗、显著提高生存率。计划将涉及基础研究和应用转化，通过密切合作努力把各领域的科研成果应用于临床实践。不仅如此，在攻克癌症的道路上，国际社会进行了广泛的合作。

　　2008年成立的国际癌症基因组联盟（ICGC）旨在通过国际合作对50种不同类型的肿瘤分别采集500份样品进行基因组测序研究，包括之前就已开展的英国桑格研究所主导的肿瘤基因组项目和上述TCGA项目[10]。在这个协作联盟的推动下，肿瘤基因研究将为肿瘤的早期预测提供基础。表1总结了已经发表的肿瘤及其热点基因/驱动性突变基因突变频率。可以看出在生物医学领域，近些年肿瘤基因组学研究取得了不少的突破和进展，可是基于相关的研究、技术、产业的生态并不成熟。况且直接关系到人类健康的医疗对新技术的接受需要十分的谨慎。

　　可喜的是，2013年11月，美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个高通量测序仪Illumina’sMiSeqDx用于临床。这标志着高通量测序的临床价值得到了认可，高通量产生的海量基因数据及其信息挖掘将为临床医生提供无限可能的医学意义。有了这些数据为研究转型开启了大门，为精准诊断、临床护理、病人参与决策提供了科学的依据。肿瘤的基因检测目前在临床上第二个主要的价值是对症下药。在临床上这样的现象并许多见：同一种药物对不同的病人疗效差异非常大；不同的疾病有时可以使用同一种药物，却都可以得到十分好的疗效。

　　因而对待不同基因背景的人， 具有针对性的药物显得十分必要。以前根据癌症的形态学特点将癌症分类，现在随着基因检测技术的发展，对癌症的认识可以深入到分子层面，可与传统诊断相互补充。以二代基因测序技术为基础，根据癌症基因检测结果，让“个体化用药”走进临床，让医生可以根据病人的遗传信息进行有针对性的癌症治疗。自1997年较早的一个以CD20为靶点的癌症靶向药美罗华（rituximab）获得FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，癌症靶向药物陆陆续续在美国批准上市，目前，FDA批准的超过167种药物在使用前需要了解使用者的基因信息。

　　贺林院士在主题报告中曾指出“茫茫人海，序列差别”使得国内外用药不良反应的人群难以计数；用药模式更新亟需从经验性用药向个性化用药转变。在实践中，这样的例子比比皆是，一位大肠癌病人，医生用药首先是爱必妥，后来用安维汀，效果均不佳，后经基因检测发现BRAF基因突变，而这两个单抗药物的靶点基因分别是EGFR和VEGFR。再例如常用的治疗肺腺癌的治疗药物吉非替尼是针对EGFR基因突变的分子靶向药，根据COSMIC的统计，EGFR确实是肺癌病人中除TP53之外突变频率很高的基因，所以多数肺癌病人可受益于吉非替尼，可是对于没有EGFR基因突变的病人效果则是很低的。由此可见，为了更有针对性的治疗和把握优等治疗窗口期，肿瘤病人在治疗之前做基因检测是多么重要！

　　对肿瘤基因检测淋漓尽致的应用则是个人定制化的肿瘤免疫治疗。这是精确到个人的特异性治疗，针对肿瘤细胞才有而健康细胞没有的免疫原性突变。要找到这个个人定制的“灵丹妙药”，首先要对肿瘤细胞和健康细胞的基因进行测序，鉴定出它们之间的差别。差别是突变带来的，具有独一无二的特点，它可能有几十个甚至上千个突变。1然后从中找到可以被MHC蛋白展示的制备新抗原，在实验室进行合成。较后刺激并富集针对新抗原的精准T细胞，回输肿瘤病人进行精准免疫治疗。

　　在国内，第二军医大学钱其军教授领导的上海细胞治疗工程技术研究中心等单位正致力于肿瘤精准细胞免疫治疗的研发、临床试验与应用。基因检测可以应用于通过寻找驱动性突变基因预测肿瘤发生的可能性，应用于临床上的用药指导，应用于个性化的免疫治疗，在其他领域的应用价值也是无须置疑的。美国国立卫生研究院网站总结了开展基因检测的几大理由：①筛查胎儿遗传病，如21三体综合征；

　　②筛查是否携带可能遗传给后代的遗传病基因；

　　③筛查成年人的遗传病致病基因，虽然可能还未出现症状；

　　④复杂疾病的基因水平诊断；

　　⑤定制个性化的治疗药物和剂量。

　　不过对待基因检测也要客观的评价。基因检测只能从基因水平检测受检者的基因突变情况，可是限于人类对基因功能和肿瘤发病原因的认识还不全面，基因突变和肿瘤发生仅仅是一种相关性，而不能量化对应。

　　就目前看来，肿瘤基因检测不尽如人意之处有如下三点：

　　①基因检测的监管滞后和管理制度不健全，夸大的商业市场宣传时有存在，即便在欧美也是如此；

　　②基因检测的结果需要专业解读，但目前不论是专业基因学家都还不够还是基础研究、积累的临床数据、；

③许多基因检测结果，人类目前仍然没有有效的手段进行干预，也许带来负面的心理影响。

在著名的孟德尔豌豆遗传实验中，一个等位基因就可以果断决定一个性状，可是在不少疾病中（单基因遗传病除外），尤其是肿瘤，基因多半决定肿瘤的易感性，肿瘤发生还受到外界环境和个人习惯的影响。而这种肿瘤易感基因也不容易找到，需要看一看IDH1这个基因，就可管窥致病基因的发现历程。

　　通过大量的测序，有时仍然找不到致病基因，这是因为人类基因调控和疾病发生机制都极其复杂，需要长期不懈的努力。探索未知和克服困难是人类前进的动力，寻找肿瘤与基因，病人与药物疗效关系的道路虽然不是一帆风顺，可是在人类的不断努力下，这种关系一定会逐渐明晰，基因检测也将会体现更大的价值。