综述肿瘤生物治疗各策略的更新进展情况

 　　肿瘤生物治疗新进展

　　作者：李俊

　　来源：中国肿瘤生物治疗杂志　　　　

　　「摘要」 在肿瘤综合治疗中，生物治疗越来越受到重视，并逐渐成为较令人瞩目、较鼓舞人心的焦点，肿瘤生物治疗已经逐渐发展成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤生物治疗主要包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和干细胞治疗等。近几年来，肿瘤的生物治疗取得了较大的进展，在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况及问题进行以下阐述。

　　「关键词」 肿瘤；生物治疗　　

　　80年代中叶，Bosenberg和Oldham等初步建立现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第4种肿瘤治疗模式。目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。现将肿瘤生物治疗各个策略的进展进行一下综述。

　　1. 肿瘤基因治疗　　

　　1.1肿瘤疫苗的作用　　

　　肿瘤疫苗是近年来国内外研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。近几年研究发现被肿瘤特异性抗原调节T细胞（Treg）激活的反调节效应T细胞在肿瘤疫苗的作用上有重要的抑制作用，Tuettenberq等研究证明被Toll样受体配体（TLRL）激活的树突状细胞（DC）不仅可以中和Treg的抑制作用，还促进诱导长期的效应T细胞反应[1]。

　　1.2引入抑癌基因　　

　　用病毒载体介导的转导肿瘤抑制基因治疗方法已进入临床应用研究阶段，目前常用的转染基因的病毒载体有逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒等。Maurizio等采用腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6、E7及GM-CSF等基因转染树突状细胞（DC）用于宫颈癌患者的治疗，初步结果显示该疗法的安全有效。在实体肿瘤中抑癌基因p53分子对由化疗引起的DNA损伤有重要的作用，可引起细胞周期停滞与促使细胞凋亡，在食管癌研究中已获疗效[2]。

　　1.3应用反义核酸技术　　

　　反义核酸是指能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子。利用反义核酸特异地封闭某些基因表达，使之低表达或不表达，这种技术即为反义核酸技。研究显示，利用质粒载体或病毒载体转化或转染瘤细胞，在细胞内转录出能与目的基因正义RNA相互补的反义RNA，从而阻断目的基因蛋白质的表达[3]。

　　1.4自杀基因治疗　　

　　目前，已研究的自杀基因系统有HSV-TK/GCV，CD/5-FC， XGPRT/6-TX和VZV-tk/AraM等，其中在肿瘤基因治疗研究中较普遍应用的是HSV-TK/GCV酶原药物系统。国外已用HSV-TK/GCV自杀基因系统进入临床试验，国内也有报道用CD自杀基因系统治疗胶质瘤，HSV-TK/GCV自杀基因系统还常应用于成神经管细胞瘤、软脑脊髓转移瘤等脑肿瘤的治疗[4]。

　　1.5耐药基因　　

　　利用耐药基因转染保护骨髓造血细胞是一种特殊的肿瘤基因疗法，其用于克服化疗的骨髓抑制作用效果显著，临床应用潜力很大。目前一些应用多耐药基因（MDR1）转染保护骨髓造血细胞的基因治疗项目已经进入临床试验阶段，常用于骨髓未受侵犯的乳腺癌、卵巢癌和各种脑部肿瘤患者的治疗 [5]。

　　2. 肿瘤免疫治疗　　

　　2.1树突状细胞免疫治疗　　

　　近几年来，DC的研究取得很大进展，包括DC的理想来源、DC的特异性抗原和负载方法、DC的成熟以及DC的免疫途径等[6]。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原多肽负载DC的肿瘤疫苗较早被应用于临床，在临床I、II期试验中已取得了满意的效果[7]。Maurizio等在小鼠模型体内以脂质体介导肿瘤抗原肽转染DC，诱导出保护性抗肿瘤免疫反应[2]。DC疫苗还可以提高NK细胞的活性，活化受体的表达，维持NK细胞的生存期，增强活化的NK细胞的肿瘤杀伤的功能[7]。

　　2.2单克隆抗体免疫疗法　　

　　目前单克隆抗体免疫疗法的研究非常活跃，已成为肿瘤治疗的新热点。现有的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性，尤其以针对表皮生长因子受体（ EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）靶点的药物。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR单克隆抗体、抗VEGF单克隆抗体以及其他分子靶向治疗药物，已在临床中取得较好的疗效 [8]。

　　3. 抗血管生成治疗　　

　　肿瘤的持续生长依赖于新血管的生成，肿瘤血管生成过程受到血管生成刺激因子和抑制因子的双重调节。目前较为肯定的血管生成刺激因子有血管内皮生成因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等；血管生成抑制因子有组织金属蛋白酶抑制剂、血管生成抑素、内皮抑素、8Flt-1等[9]。研究表明，整合素avβ3在血管的生成过程中具有重要作用，并且抗整合素avβ3抗体具有明显的抗肿瘤效应[10]。

　　4. 干细胞治疗　　

　　随着对干细胞研究的深入，人们对肿瘤的发生、发展有了新的认识。研究表明，Notch， Wnt及Hedgehog等细胞信号转导通路可调节正常干细胞的自我更新，在肿瘤的发生发展中也起着重要作用[11]。不同组织来源的干细胞比来源于同一组织的成熟细胞，其耐受放疗和化疗的能力更强；此现象可能与抗凋亡蛋白BCL-2家族蛋白及膜转运蛋白在干细胞的高水平表达有关[12]。这些都为治疗实体瘤干细胞给出了重要启示。

　　5. 生物治疗存在问题及展望　　

　　目前，生物治疗的研究及临床应用面临的主要问题是生物治疗没有合适的肿瘤分子靶标及长期治疗的规划方案。因此，发现更多有意义的肿瘤分子靶标并建立规范的治疗方案是我们急需解决的问题。

　　参考文献　　[1]Tuettenberq A， Schmitt E， Knop J， et al. Dendritic cell-based immunotherapy of m alignant melanoma: success and limitations. Dtsch Dermatol Ges，2007， 5（3）:190-196。

　　[2]Maurizio Chiriva-Internati， Yong Liu， Paul L， et al. Efficient generation of cytotoxic T lymphocytes against cervical cancer cells by adeno-associated virus/human papillomavirus type 16 E7 antigen gene transduction into dendritic cells. Eur J Immunol， 2002， 32: 30-38。

　　[3]Schlingensiepen KH， Fischer-Blass B， Schmaus S， et al. Antisense therapeutics for tumor treatment: the TGF-beta2 inhibitor AP 12009 in clinical development against m alignant tumors. Recent Results Cancer Res，2008，177:137-150。

　　[4] Wang Y， Xu HX， Lu MD， et al. Expression of thymidine kinase mediated by a novel non-viral delivery system under the control of vascular endothelial growth factor receptor 2 promoter selectively kills human umbilical vein endothelial cells. World J Gastroenterol，2008，14（2）:224-230。

　　[5] Chen F， Wang T， Wang J， et al. Levistolide overcomes P-glycoprotein-mediated drug resistance in human breast carcinoma cells. Acta Pharmacol Sin，2008，29（4）:458-464。

　　[6] Osada T， Clav TM， Woo CY， et al. Dendritic cell-based immunotherapy. Int Rev Immunol，2006，25（5-6）:377-413。

　　[7] Old LJ. Cancer vaccines: an overview. Cancer Immun，2008，8（1）:1。

　　[8] Naka T， Iwahashi M， Nakamura M， et al. Tumor vaccine therapy against recrudescent tumor using dendritic cells simultaneously transfected with tumor RNA and granulocyte macrophage colony-stimulating factor RNA. Cancer Sci，2008，99（2）:407-413。

　　[9] Tandle A， Libutti SK. Antiangiogenic therapy: targeting vascular endothelial growth factor and its receptors. Clin Adv Hematol Oncol，2003，1（1）:41-48。

　　[10] Kumar CC. Integrin αγβ3 as a therapeutic target for blocking tumor-induced angiogenesis. Curr Drug Targets，2003，4:123-131。

　　[11] Pardal R， Clarke MF， Morrison SJ. Applying the principles of stem-cell biology to cancer Nat Rev Cancer，2003，3（12 ）：895-902。

　　[12] Zhou S， Schuetz JD， Bunting K D， et al. The ABC trans-porter Bcrpl /ABCG2 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype. Nat Med， 2001，7（9）:1 028-1034。