坦西莫司（西罗莫司）价格,说明书,功效作用

坦西莫司

坦西莫司（西罗莫司）

Temsirolimus

tanximosi

mTOR

1mg

主要成份为西罗莫司

本品为三角形糖衣片，印有“Rapamune 1mg”红色字样，除去包衣后显类白色。

适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。建议雷帕鸣 （Rapamune）与环孢素和皮质类固醇联合使用。

仅供对免疫抑制疗法和处理肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。

以下列出的不良反应频率包括同时服用雷帕鸣、环孢素和皮质类固醇患者报告的不良反应。总的来说，与服用雷帕鸣有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。
　　按CIOMS 不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：
　　很常见： ≥10%
　　常见： ≥1%而<10%
　　少见： ≥0.1%而<1%
　　罕见： ≥0.01%而<0.1%
　　非常罕见： <0.01%
　　身体系统 不良反应
　　全身系统
　　很常见： 淋巴囊肿；外周性水肿；发热；头痛；疼痛；
　　常见： 伤口愈合不良；水肿；真菌、病毒及细菌感染（如分支杆菌感染，包括肺结核、EB 病毒、CMV 和带状疱疹）；单纯性疱疹；败血症；
　　罕见： 淋巴水肿；
　　心血管系统
　　很常见： 高血压；
　　常见： 心动过速；静脉血栓栓塞（包括肺栓塞、深部静脉血栓）；
　　少见： 心包积液（包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液）；
　　消化系统
　　很常见： 腹痛；腹泻、便秘、恶心；
　　常见： 口腔炎；腹水；
　　少见： 胰腺炎；
　　血液/淋巴系统
　　很常见： 特别是在较高剂量时：贫血；血小板减少症
　　常见： 白细胞减少症；中性粒细胞减少症；血栓形成性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒综合征；
　　少见： 淋巴瘤/移植后淋巴组织增生性异常；全血细胞减少症；
　　免疫系统
　　身体系统 不良反应
　　罕见： 与服用西罗莫司有关的一些超敏反应（包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、过敏性脉管炎）（见[注意事项] - 警告）；
　　代谢/营养
　　很常见： 高甘油三酯血症（高脂血症）；高胆固醇血症；低磷血症；高血糖；低钾血症；乳酸脱氢酶升高；肌酐升高；
　　常见： 肝功能检查异常；谷草转氨酶升高；谷丙转氨酶升高；积液；
　　肌肉骨骼系统
　　很常见： 关节痛；
　　常见： 骨坏死；
　　呼吸系统（也可见于下文）
　　常见： 鼻衄、胸腔积液、肺炎、非感染性肺炎；
　　少见： 肺部出血；
　　罕见： 肺泡蛋白沉积症；
　　皮肤
　　很常见： 痤疮；
　　常见： 皮疹；鳞状细胞癌；基底细胞癌；
　　少见： 黑色素瘤；
　　罕见： 剥脱性皮炎（见[注意事项]）；
　　泌尿生殖系统
　　很常见： 尿路感染；
　　常见： 肾盂肾炎；蛋白尿；
　　少见： 肾病综合征；
　　不良反应发生率未知：局灶性节段性肾小球硬化症
　　在肾移植人群的维持治疗方案中，将钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®的安全性和疗效尚未明确。一项正在进行的试验研究，对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®（目标血药浓度为12-20ng/mL）的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于40mL/min 的患者（n=90），在这类病人中，一些严重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失功和死亡）的发生率在雷帕鸣®治疗组（n=60，肾移植术后中位数时间为36 个月）较高。
　　西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。
　　在移植肾功能延迟恢复的患者中，雷帕鸣®可能会延迟肾功能的恢复。（见[注意事项] - 肾功能）
　　间质性肺病
　　接受免疫抑制治疗（包括雷帕鸣®）的患者有无明确感染原的间质性肺病发生，有些可能是致命的。
　　这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（发生频率较低）和肺纤维化。在有些病例中，停用雷帕鸣®或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高（见[注意事项] - 间质性肺病）。
　　潜伏性病毒感染
　　在接受免疫抑制剂（包括雷帕鸣）治疗的患者中，观察到与BK 病毒相关的肾病和进行性多灶性脑白质病（PML）。这种感染可能与严重或致命的后果相关，包括肾移植的失败（见[注意事项]- 潜伏性病毒感染）。
　　肝毒性
　　有肝毒性的报道，包括西罗莫司谷浓度升高（即，超过治疗浓度水平）导致的致命性肝坏死。
　　愈合不良
　　有移植手术后愈合不良的报道，包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位（如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等）破裂。

禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者。

        增加感染机会和可能引发淋巴瘤
　　免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的机会。在试验1 和试验2 中，雷帕鸣®治疗组的患者，淋巴瘤和淋巴组织增生的发生率为0.7-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰剂对照组的发生率为0.6-0.8%。免疫系统过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，如肺结核、致命性感染和败血症。雷帕鸣®仅供对免疫抑制疗法和治疗实体器官移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。
　　与服用西罗莫司相关的超敏反应包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎（见[不良反应]）。
　　雷帕鸣®作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确，因此，不 在此类患者中使用。
　　肝移植－死亡率增加、移植物失功及肝动脉血栓（HAT）
　　在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失功相关（22%%联合组对比9%单用他克莫司组）。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT 发生率升高相关（7%%联合组对比2%单用他克莫司组），大部份HAT 发生于移植后30 天内，并且大多导致了移植物失功或死亡。
　　在肝移植患者中进行了一个临床试验，将在移植后6-144 个月的患者随机分组为从钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®治疗组和继续使用钙调磷酸酶抑制剂治疗组，该试验证明，与继续使用钙调磷酸酶抑制剂组相比，虽然该差异无统计学意义，但转换为雷帕鸣®治疗组患者死亡率增加。
　　肺移植－气管吻合处开裂
　　新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有病例报道发生气管吻合处开裂，大部分为致命性的。
　　不 雷帕鸣®与CYP3A4 和/或P-gp 的效果很强抑制剂（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4 和/或P-gp 的效果很强诱导剂（如：利福平和利福布丁）联合使用（见[药代动力学] - 代谢和[药物相互作用]）。西罗莫司在肠壁和肝脏中由CYP3A4 同功酶进行广泛代谢。CYP3A4 的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升。

对健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。
　　在低至中度免疫风险的肾移植成人患者，每日多剂量给予2mg 雷帕鸣®，与环孢素和皮质类固醇合用，其药代动力学参数总结于下表：
　　在低至中度免疫风险的肾移植患者中，每日2mg 雷帕鸣®的稳态药代动力学参数（均数±标准差）a,b
　　
　　a: 在服用雷帕鸣®4 小时之前，服用环孢素。
　　b: 基于移植后1 个月和3 个月的数据。
　　c: 6 个月以后的平均Cmax。
　　通过LC/MS/MS 法测定肾移植患者西罗莫司血药浓度，发现西罗莫司全血谷浓度与AUCτ,ss具有显著相关性。在重复的、每天两次给药和未设起始负荷量的多剂量试验中，平均西罗莫司全血谷浓度在起始治疗的6 天（达到稳态）内增加约2-3 倍。大部分患者（负荷量为维持剂量的3 倍时）在给药一天内即达到几近血药稳态浓度（见[用法用量]和[注意事项]）。
　　吸收
　　服用雷帕鸣®口服溶液后，在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为1 小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2 小时。服用雷帕鸣®口服溶液后的西罗莫司的系统利用度低，约为14%。与口服溶液相比，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的；但是，在2mg 水平被证明是临床等价的（见[临床试验]和[用法用量]）。在稳定的肾移植患者中，按照3-12 mg/m2 服用雷帕鸣®口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。
　　食物的影响：为尽可能地减少西罗莫司血药浓度差异，雷帕鸣®应恒定地与或不与食物同服（见[用法用量]）。在服用西罗莫司的健康志愿者中，与禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9%的热量来源于脂肪）可使西罗莫司总的暴露量（AUC）从23%增加至35%。根据评估的雷帕鸣®剂型的不同，食物对西罗莫司的Cmax的影响也不同。
　　西柚汁可减缓由CYP3A4 介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-gp 介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服雷帕鸣®。
　　分布
　　在稳定的肾移植受者中，服用雷帕鸣®口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值（±标准差）为36±18，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积（Vss/F）的平均值为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合（约92%）。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。
　　代谢
　　西罗莫司为CYP3A4和P-gp的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4同功酶广泛代谢，并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度（见[注意事项] – 警告和[药物相互作用]）。
　　西罗莫司经O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。
　　排泄
　　健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司口服溶液后，放射活性的大部分（91%）出现在粪便中，仅少量（2.2%）经尿排泄。稳定的肾移植患者，多剂量给药后的末端消除半衰期（t1/2）的均数±标准差估计为62±16 小时。

遮光，密封。

铝塑包装，10 片/板，10 板/盒。或铝塑包装，10 片/板，3 板/盒。或铝塑包装，10 片/板，1 板/盒。

24个月

JX20080137